發(fā)布日期：2017-04-05
懷揣早飯，抱著白大褂，匆匆忙忙趕往門診大樓，今天要跟主任上一整天的門診，不到7點(diǎn)樓道里已經(jīng)擠滿了排隊(duì)焦急等候的患者，忙碌的一天從穿過(guò)熙熙攘攘的病患人流開(kāi)始……走到辦公室門口的時(shí)候，一對(duì)年輕的夫婦帶著一個(gè)約摸八九歲的小女孩擠蜷縮在門口的凳子上。當(dāng)我穿上白大褂徑直走向門口的時(shí)候，這位疲憊不堪的媽媽趕緊拖著瘦弱的身體挪過(guò)來(lái)：“醫(yī)生啊，我們昨晚連夜坐車趕到南京來(lái)，幸虧早上3點(diǎn)就過(guò)來(lái)排隊(duì)掛號(hào)了……”
原來(lái)小女孩的媽媽在孩子5歲的時(shí)候突然發(fā)現(xiàn)孩子的眼睛和手腕皮膚上有一些黃色的瘤子，起初并沒(méi)有特別重視，后來(lái)發(fā)現(xiàn)瘤子越長(zhǎng)越大，這讓媽媽心里特別焦急，于是到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的皮膚科和眼科都進(jìn)行了檢查和治療，幾年下來(lái)也是未果，但這件事一直是小孩媽媽心里的心結(jié)，一天不確診一天內(nèi)心便不得安寧。后來(lái)聽(tīng)一位在南京打工的親戚隨口提了一句，說(shuō)她家老板娘的小孩也是這樣，后來(lái)確診了。抱著試一試的心態(tài)，一家三口連夜趕火車來(lái)到南京求醫(yī)問(wèn)藥。
不到8點(diǎn)的時(shí)候，主任進(jìn)來(lái)對(duì)小孩進(jìn)行了詳細(xì)的查體，并詢問(wèn)了一些家族史，說(shuō)很有可能是家族性高膽固醇血癥，具體確診還需要做一些相應(yīng)的檢查。果然，下午的一些檢查結(jié)果證實(shí)了主任的判斷。那么，什么是家族性高膽固醇血癥呢，這個(gè)疾病到底有多可怕？
一、 什么是家族性高膽固醇血癥？
家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia)是一種由低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變導(dǎo)致的代謝性疾病。臨床分為純和（重癥）與雜合（輕癥）兩種類型，其中純合為罕見(jiàn)病，患病率僅為1/16~100萬(wàn)。FH患者主要的臨床特點(diǎn)是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平極度升高及早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）和冠心病、角膜弓和多部位的皮膚黃色瘤。
二、 家族性高膽固醇血癥的發(fā)病機(jī)制？
家族性高膽固醇血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，具有家族性遺傳的特征，目前公認(rèn)的致病基因有LDL-R、ApoB、PCSK9。然而新近的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，目前仍有>30%的家族性高膽固醇血癥患者并未檢測(cè)到3個(gè)已知的基因突變，因此有學(xué)者用12個(gè)與LDL-C升高相關(guān)的基因構(gòu)建致病模型并進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床確診為家族性高膽固醇血癥但未發(fā)現(xiàn)3個(gè)常見(jiàn)基因異常的患者評(píng)分增高，從而認(rèn)為許多家族性高膽固醇血癥實(shí)事上屬于多基因變異，因而應(yīng)診斷為“多基因高膽固醇血癥”。
圖一：家族性高膽固醇血癥發(fā)病機(jī)制
三、 家族性高膽固醇血癥患者有哪些臨床表現(xiàn)？
FH患者典型的臨床表現(xiàn)為血清LDL-C水平增高、皮膚多發(fā)黃色瘤、角膜弓和早發(fā)冠心病?；颊呔唧w的臨床表現(xiàn)取決于其基因型，由于純合型患者由于同時(shí)攜帶來(lái)自父母的突變基因，其臨床表現(xiàn)往往較重。另外，非遺傳因素如高齡、男性、吸煙、飲食等也可顯著影響LDL水平，增加冠心病的發(fā)生。
1. 高膽固醇血癥
患者一般以血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高而甘油三酯水平正常為顯著特點(diǎn)。雜合患者血漿膽固醇濃度通常是正常人的2～3倍，純合患者則較正常人高6～8倍，一般超過(guò)15.6mmol/L。
2. 黃色瘤
血漿中LDL-C水平異常增高導(dǎo)致膽固醇在身體其他組織和氣管沉著。沉積在肌腱者稱肌腱黃色瘤，以手部伸肌腱和跟腱最為常見(jiàn)，為FH的特有表現(xiàn)。在肘部和膝下也易形成結(jié)節(jié)狀黃色瘤，眼瞼處可形成扁平狀黃色瘤。
圖二：FH患者手部及跟腱部的黃色瘤
3. 角膜弓
異常增高的血清膽固醇在角膜沉積則形成角膜弓，在角膜下緣呈“彎月?tīng)?rdquo;，角膜弓也可見(jiàn)于其他類型的高脂血癥。一般純合患者在10歲以前即可出現(xiàn)，雜合患者多在30歲后出現(xiàn)。
圖三：FH患者角膜弓及眼角黃色瘤
4. 動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病
純合型患者多在兒童時(shí)期出現(xiàn)動(dòng)脈的粥樣硬化，10歲左右出現(xiàn)冠心病的癥狀和體征，心瓣膜和心內(nèi)膜表面也可形成黃色瘤斑塊，多數(shù)30歲以前死于心血管疾病。雜合型患者20歲至29歲間冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增大約80倍。
5. 其他
部分患者由于長(zhǎng)期的脂質(zhì)沉積引起非特異性的關(guān)節(jié)炎及肌腱炎，且抗炎藥物不能改善。
四、 家族性高膽固醇血癥有哪些危害？
目前研究數(shù)據(jù)顯示FH雜合型患病率約為1/137，純合型約為1/16~100萬(wàn)。雜合型患者血清膽固醇水平可達(dá)到正常人的2~3倍，純合型患者的血清膽固醇水平可達(dá)到正常人的6~8倍，導(dǎo)致其動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程可加速5倍，20~40歲冠心病的危險(xiǎn)性增加100倍，50%的患者在60之前就會(huì)死于心血管疾病，如心肌梗死。然而，由于目前FH的診斷和治療的嚴(yán)重不足，大多數(shù)國(guó)家FH的診斷率不足1%，因此將大大增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。
五、 家族性高膽固醇血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)？
我國(guó)的臨床診斷主要依據(jù)陳在嘉主編的《臨床冠心病學(xué)》中提出的標(biāo)準(zhǔn)：成人血清TC＞7.8mmol/L，16歲以下兒童TC＞6.7mmol/L或LDLC＞4.4mmol/L，患者或親屬有肌腱黃色瘤者診斷為純合FH，未達(dá)純合子標(biāo)準(zhǔn)者診斷為雜合FH。相較于國(guó)際上對(duì)FH的診斷，我國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)陳舊。目前國(guó)際公認(rèn)的診療指南主要有：荷蘭脂質(zhì)臨床檢測(cè)指南（根據(jù)臨床表現(xiàn)計(jì)算評(píng)分）、英國(guó)西蒙標(biāo)準(zhǔn)、歐洲指南、美國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
臨床上除了血脂分析外，還應(yīng)該結(jié)合角膜弓、皮膚及肌腱黃色瘤等臨床癥狀及體征以及家族史進(jìn)行診斷，B超、冠狀動(dòng)脈造影及心電圖也有一定的參考價(jià)值。
六、 家族性高膽固醇血癥的治療？
家族性高膽固醇血癥患者治療的首要靶標(biāo)就是血漿低密度脂蛋白膽固醇，依據(jù)最新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)(EAS)指南建議FH患者（包括純合型及雜合型）LDL-C的治療目標(biāo)為：（1）兒童LDL-C＜3.5 mmol/L（135 mg/dL）；（2）成人LDL-C＜2.5 mmol / L（100 mg/dL）；（3）成人伴冠心病或糖尿者LDL-C＜1.8 mmol/L（70mg/dL）。具體的治療措施如下：
1.飲食控制和運(yùn)動(dòng)
FH患者應(yīng)改變生活方式及飲食結(jié)構(gòu)，保持每天至少運(yùn)動(dòng)30分鐘，飲食以含水解纖維素飲食，水果、蔬菜為主，有益于降低血中膽固醇。
2.調(diào)脂藥物
為了降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)需通過(guò)藥物控制血脂水平，臨床以他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或普羅布考最為常用。當(dāng)兒童LDL-C水平超過(guò)160mg/dl（正常<110mg/dl）時(shí)，需高度警惕。
3.血液透析
血液透析可暫時(shí)降低LDL-C水平，改善皮膚的黃色瘤及心血管病變，延緩病程進(jìn)展。
4.肝臟移植
純合型患者進(jìn)行肝臟移植后血清膽固醇水平可恢復(fù)正常，減輕皮膚及肌腱的黃色瘤、動(dòng)脈鈣化等癥狀和體征，須終身服用免疫抑制劑。
5.基因療法
未來(lái)有效的治療期待科學(xué)的進(jìn)步通過(guò)基因編輯靶向治療來(lái)尋找FH的新型有效治療方案。
參考文獻(xiàn)
1. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia: The impact of recent guidelines. Nurse Pract 2016, 41:43-44.
2. Familial hypercholesterolemia captures gene test controversies. Biotechnol Heal- thc 2010, 7:8-9.
3. Abul-Husn NS, Manickam K, Jones LK, Wright EA, Hartzel DN, Gonzaga-Jauregui C, O'Dushlaine C, Leader JB, Lester Kirchner H, Lindbuchler DM, et al: Genetic iden- tification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system. Science 2016, 354.
4. Kusters DM, Avis HJ, de Groot E, Wijburg FA, Kastelein JJ, Wiegman A, HuttenBA: Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hype- rcholesterolemia. JAMA 2014, 312:1055-1057.
來(lái)源：醫(yī)谷
