發(fā)布日期：2017-04-06
現如今，細胞治療作為全球巨頭新寵，很可能會徹底顛覆生物制藥領域，就在其正處于重大科學技術革命性突破的前夕，世界各國政府、科技界、企業(yè)和公眾也高度關注細胞產業(yè)的發(fā)展，其廣闊的應用前景正成為未來保障人類健康的新希望，然而細胞治療的發(fā)展之路卻任重道遠，仍存在許多亟待解決的問題與發(fā)展瓶頸。單就國內而言，產業(yè)鏈條不成熟的問題，正日益制約著國內細胞治療產業(yè)的良性發(fā)展，這些問題正是目前國內細胞治療行業(yè)發(fā)展的桎梏所在。
關鍵的就是如何將其產業(yè)化，流程、物流和交付都是過程中我們需要面臨的挑戰(zhàn)。在將這些令人興奮的新療法推向市場時，我們將不得不回答三個重要問題：
1.這種療法在患者的生命延續(xù)和產品的有效性方面提供了什么好處？
2.新療法的成本是什么，特別是在低回報的早期階段，以及如何處理制備成本的影響？
3.作為一項產業(yè)，我們如何能提供所需的治療細胞，例如在某些情況下細胞收集和再輸注的問題，亦或是考慮到操作的規(guī)?？赡軙仁构讨挥幸粋€區(qū)域性生產基地。
面對變化莫測的傳統(tǒng)市場，關于商業(yè)、管理和倫理的全新一代醫(yī)療護理的問題仍在繼續(xù)傳播。創(chuàng)新和有效的細胞療法在研發(fā)過程中取得了重大進展，但成本和物流的挑戰(zhàn)阻礙了該療法的商業(yè)成功。不容置疑的是，在商業(yè)化道路上，需要考慮的問題往往比傳統(tǒng)生物制藥更為復雜。但這些是制造業(yè)必須要面對的挑戰(zhàn)，為物流和生物技術流程提供解決方案。
定義細胞治療
FDA辦事處下Cellular、組織和基因治療（OCTGT）、生物制品評估和研究中心（CBER）負責調節(jié)細胞治療產品，人類基因治療產品以及與細胞和基因治療相關的一些設備。（雖然什么是設備和什么是治療之間的界限有些模糊。）
CBER（生物制品評估和研究中心）最近推出了再生醫(yī)學高級療法（RMAT），旨在幫助減少細胞治療和相關產品的開發(fā)時間。CBER主任Peter Marks 于 3 月 21 日在 FDA Voice 博客上撰寫標題為“這不是測試：RMAT 認定正式上線”的博文，宣布了其新的功能，解釋了其范圍：再生醫(yī)學療法定義為細胞治療、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，用于治療、緩解、逆轉或治愈嚴重或危及生命的疾病或病癥；并且有初步臨床證據表明有潛力解決疾病或病癥未滿足的醫(yī)療需求。
其實，再生醫(yī)學并不是一個新的產業(yè)，早在20多年前，就開始通過在基底上生長皮膚細胞生產人類皮膚移植材料了。我們已經學會了如何獲取細胞，處理細胞，固定細胞，處理生長周期，收獲細胞，并將其包裝和運送。Genzyme是這個全新領域的第一個創(chuàng)新者，雖然其最初的市場確實很大，但可想而知，建立這個領域的任務是相當艱巨復雜的。當我們過渡到基因和細胞治療的時代，就不得不面臨另外的問題和爭議，甚至是細胞治療和基因治療的簡單區(qū)分。
回顧皮膚細胞產業(yè)，從原始皮膚細胞衍生的人類皮膚移植物和源自（人類）干細胞的皮膚移植物之間有什么區(qū)別？您將如何對源自干細胞的非細胞組織移植進行效價測定？借助腺病毒載體將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達到治療目的的是基因治療，使用不同的遺傳工程方法產生的嵌合抗原受體（CAR）T細胞是細胞療法。即使生產過程是相似的，但產品和預期的作用機制仍會存在區(qū)別。
自體療法
看好自體療法前景，一些公司紛紛投注將其作為把新療法推向市場最快，最安全的途徑。這些療法作為可靠和可重復的方式提供個性化醫(yī)學的產業(yè)是我們面臨的挑戰(zhàn)。在自體治療生產生命周期中，特定患者既是原料來源者又是消費者，因此重點是每個患者的細胞收集，處理和再輸注。這迫使我們設計遠程“無操作員”系統(tǒng)，并統(tǒng)一使用一次性技術和自動化流程，scale-up/automation對于未來的成功則至關重要的。
自動過程概念
開發(fā)自體治療生產和管理的全部生命周期的一些主要概念和解決方案有：
1.小容量和簡單的系統(tǒng)可以利用fixed-bed培養(yǎng)技術與現有的scale-up/automation解決方案，如NuncCell Factory，Octane Biotech Cocoon或Miltenyi Biotec CliniMACS Prodigy。Nunc Cell Factory是一種用于疫苗工業(yè)的堆疊二維生物反應器系統(tǒng)，Nunc為處理商業(yè)規(guī)模數量的2D生物反應器提供了標準的自動化解決方案。 Octane Cocoon和Miltenyi Prodigy是人類細胞的封閉自動化培養(yǎng)和純化系統(tǒng)。
2.開發(fā)使用封閉系統(tǒng)的過程可以減少所需潔凈室空間的數量，并減輕交叉污染風險。
3.更深入地了解細胞培養(yǎng)需求，而無需常規(guī)培養(yǎng)箱即可確定如何滿足這些需求，也有助于自體療法的商業(yè)化。通過排氣過濾器和二氧化碳控制對水分流失的擔憂限制了手動操作的幾個過程，因為細胞系必須裝載到每個培養(yǎng)箱中。
4.在開展擴大和自動化過程時，需要考慮物流和數量。細胞收集和處理是一個關鍵的操作，早期的技術開發(fā)已經產生了一些新的患者系統(tǒng)，如Fenwal Amicus和Terumo Spectra Optia。這些系統(tǒng)收集和處理細胞捐獻，因此所需的部分可以冷凍運輸，與冷藏的全血獻血相比，允許的儲存時間顯著延長。
5.由于這些封裝的捐獻物到達制造工廠，需要建立最終成為個體化批次的管理。處理系統(tǒng)和文檔可能需要模擬或利用個性化電子批量記錄系統(tǒng)（EBRS）來提供保真度并保證細胞材料的質量。該系統(tǒng)可能在收集點（本地或集中）可訪問，并通過整個監(jiān)管鏈（甚至聯(lián)邦快遞裝運數據采集時間和溫度）跟蹤材料。在結束時，EBRS將驗證路線合規(guī)性，并在重新輸注之前提供“去”或“不去”的信號。
6.條形碼閱讀器已經成為制藥供應鏈多年的標準，為冷鏈中的結霜問題開發(fā)了解決方法。然而，低溫能力的射頻識別（RFID）標簽可以為最小的系統(tǒng)成本提供更簡單的解決方案。
同種異體療法
盡管從患者安全角度來看，自體療法則更為直接，特別是針對移植物抗宿主病，研究人員還開發(fā)了同種異體細胞治療方法，具體是將普通供體細胞作為一系列患者的治療來源，這一做法使得安全問題迎刃而解。而且與此同時，同種異體療法還減輕了物流負擔，因為一批細胞可以為許多患者提供治療。然而，如果細胞擴增數量有限，運輸物流可能是復雜的，因為每個批次都需要新的供體材料。此外，每個批次的風險預測也是一個關鍵問題。在自體療法中，一批細胞的損失只影響一名患者，但在同種異體制造周期中，這種損失會影響許多患者。因此，自動化、跟蹤和減少人為干預的必要性成為了過程設計標準的關鍵
同種異體流程概念
從流程的角度來看，誘導的多能干細胞（iPSCs）有可能支持傳統(tǒng)的cell-banking方法進行基于人類干細胞的療法。一些同種異體療法采取不同的方法來替代使用細菌細胞進行治療。
任何類型的同種異體療法的普遍的商業(yè)化考慮的是開發(fā)使用微載體的培養(yǎng)物。在懸浮的微載體上代替2D生物反應器進行培養(yǎng)顯著降低了設備的成本和資本成本，從而減少了設備占地面積的需求，實現大規(guī)模的生產。Lonza在這一領域進行了廣泛的工藝開發(fā)，并設計了可應用于各種細胞療法的技術平臺。該平臺基于連接到微載體的間充質干細胞（MSC）細胞系，其中在培養(yǎng)期間灌注培養(yǎng)基，并使用切向流過濾器或kSep離心機去除和洗滌細胞。其他人也正在探索這種類型的平臺，但并沒有廣泛發(fā)表他們的發(fā)現。
Flow diagram of a microcarrier process
一些細胞療法通過細胞分泌物（例如，細胞因子，外來體）而不是通過細胞本身來實現功效。這些因素有可能比整個活細胞容易制造，并且存儲要求低。通過大型（非臺式）3D固定床生物反應器（如Pall's iCELLis）或通過具有微載體的攪拌生物反應器進行灌注，可實現緊湊型大規(guī)模商用系統(tǒng)。
與自體治療一樣，同種異體治療的冷鏈物流也將轉移到經銷商處理的成品冷藏箱的傳統(tǒng)模式中，以便運送至各個銷售單位。其他需要考慮到的新問題可能包括通過醫(yī)療設備進行管理或輸注或預處理，這些過程與環(huán)境控制制造設施中的操作相同。歐盟GMP附則1和附件2的基本概念將有助于我們設計這些設施，同時確保在生產環(huán)境中我們的流程工作。就治療患者的強大價值而言，同種異體療法的操作成本是相當低的。
其他優(yōu)化策略
所有的細胞療法都存在一些常見的過程注意事項，以確保其可重復性和可靠性。培養(yǎng)基再循環(huán)可提高效率和質量（批次均勻性），并結合在線監(jiān)測，可優(yōu)化培養(yǎng)基使用。我們期望在細胞治療過程中看到對血清功能依賴的降低，這不僅可以降低工藝成本，更重要的是可以減少流程/產品變異性以及病毒清除和污染的要求。
細胞療法在治療許多關鍵疾病上潛力無限。我們將其產業(yè)化就是通過降低患者的成本，改善這些療法的可用性，確保產品交付的質量和開發(fā)實用的物流解決方案，來確定這些流程/產品/系統(tǒng)的長期成功。全面擴大開發(fā)自動化生產流程會在降低成本的同時改善細胞療法的物流。
參考出處
《Cell Therapy: Process Design Considerations To Support Commercialization》
來源：醫(yī)麥客（微信號 cell-culture-club）
