發(fā)布日期：2017-07-24
近日，美國賓夕法尼亞大學(xué)科學(xué)家開展的一項I期臨床研究顯示，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法治療膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）在首個人體臨床研究中成功跨越血腦屏障到達腦部腫瘤，安全性良好，同時降低了GBM細胞中表皮生長因子受體III型突變體（EGFRvIII）的表達水平。該研究同時發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII在患者間的表達差異很大。另外腫瘤針對CAR-T細胞輸注表現(xiàn)出了積極的免疫抑制變化，這些因素可能代表著CAR-T療法在臨床可用性方面的一大障礙。
這項研究已于近日發(fā)表于《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine），論文標題為“A Single Dose of Peripherally Infused EGFRvIII-Directed CAR T Cells Mediates Antigen Loss and Induces Adaptive Resistance in Patients with Recurrent Glioblastoma”《單劑量靜脈輸注EGFRvIII定向CAR-T細胞治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者介導(dǎo)了抗原減少并誘導(dǎo)了適應(yīng)性抵抗》。
該項研究中的自體EGFRvIII靶向性CAR-T療法由賓夕法尼亞大學(xué)和諾華合作開發(fā)。之前雙方已開發(fā)出了CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel）。就在上周，CTL019獲得了FDA腫瘤學(xué)藥物專家委員會（ODAC）一致推薦批準，用于復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病（ALL）兒童和成人患者的治療。
EGFRvIII表達于大約30%的新診GBM患者；然而，在存活一年或更長時間的患者中，EGFRvIII的表達被認為與較差的預(yù)后相關(guān)。此次報道的試點研究中，將CART-EGFRvIII療法用于10例過度治療的復(fù)發(fā)性/難治性GBM患者，每例患者接受了單劑量靜脈輸注CAR-T細胞。其中，3例患者在輸注CAR-T后未接受手術(shù)治療；3例患者在輸注后的34、55、105天接受了手術(shù)；4例早期接受手術(shù)治療并表現(xiàn)出明確癥狀惡化的患者，接受了CAR-T并聯(lián)合進行了臨床適應(yīng)的手術(shù)。
對接受了CAR-T輸注且不久后開展了手術(shù)的患者腫瘤樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)，在輸注CAR-T后的前2周內(nèi)在腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了CART-EGFRvIII細胞和激活跡象。同時，在輸注CAR-T的全部患者的血液中也發(fā)現(xiàn)了循環(huán)CAR-T細胞。血液中CART-EGFRvIII細胞水平在2周后開始下降，在一個月后檢測不到。來自5例接受CAR-T后開展了手術(shù)的患者腫瘤樣本中也表現(xiàn)出了更低水平的目標抗原EGFRvIII。
值得一提的是，這項I期臨床研究的主要終點是安全性，而不是療效，因此不大可能識別CART-EGFRvIII療法的明確臨床療效。然而，有一例患者在隨訪18個月時病情仍保持穩(wěn)定，并且在研究數(shù)據(jù)公布時仍然健在。另2例患者也健在，但表現(xiàn)出病情進展；其余7例患者的生存時間比根據(jù)其治療史和多灶性腫瘤復(fù)發(fā)所預(yù)測的生存時間均表現(xiàn)出穩(wěn)步延長。
該研究表明治療與腦內(nèi)的“on-target（命中靶標）”活性相關(guān)，同時還發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII表達在患者中隨時間推移以及在不同的腫瘤區(qū)域存在著非常大的變化。此外，CAR-T療法也觸發(fā)了免疫抑制調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生，這些T細胞遷移進入腫瘤，導(dǎo)致了額外的免疫抑制性通路的上調(diào)。作者指出，EGFRvIII的多變性和腫瘤微環(huán)境中的抑制性反應(yīng)，將代表著CAR-T療法臨床應(yīng)用的潛在障礙。
研究人員在論文中寫道，盡管前者意味著將需要靶向額外的抗原，但后者卻可能利用靶向免疫抑制分子的現(xiàn)有藥物進行克服。CAR-T細胞治療復(fù)發(fā)性GBM的初步經(jīng)驗表明，盡管靜脈輸注導(dǎo)致了腦內(nèi)的on-target效應(yīng)，但克服腫瘤局部微環(huán)境中的適應(yīng)性變化和解決抗原異質(zhì)性將可能提高EGFRvIII靶向策略在GBM治療中的療效。
該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科副教授Donald M. O'Rourke表示，輸注CAR-T細胞后，在腫瘤中觀察到了抑制性T細胞的急劇擴張，比沒有輸注CAR-T細胞的情況下顯著多得多。這告訴我們，需要開始調(diào)節(jié)微環(huán)境使之更有利。將CAR-T細胞與抑制這些通路的小分子藥物或檢查點抑制劑進行聯(lián)合用藥可能具有協(xié)同作用。
盡管GBM的免疫抑制性是公認的，但這項研究中適應(yīng)性環(huán)境是一個新的發(fā)現(xiàn)。該研究代表著對GBM腫瘤微環(huán)境的深度初探，我們最終將獲得關(guān)于CAR-T細胞輸注前后腫瘤微環(huán)境變化的一些線索，并可能開始制定方法來改變這一局面，打破這種平衡使之更有利于臨床療效。
O' Rourke教授強調(diào)，關(guān)于本研究，令人興奮的事情之一是輸注CAR-T細胞后進入大腦的T細胞克隆數(shù)量。如果我們能制定出相關(guān)策略使更多的T細胞進入大腦，并結(jié)合腫瘤微環(huán)境修飾療法，我們可能會獲得更好的臨床結(jié)果。其中一種可能將CAR-T療法和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，例如PD-1或PD-L1抑制劑。目前賓夕法尼亞大學(xué)的一些研究小組正在臨床前模型和患者中積極開展GBM腫瘤微環(huán)境研究。
安全性是CAR-T療法應(yīng)用于臨床所面臨的一個潛在問題，但在該研究中并不突出。O'Rourke教授強調(diào)，研究開始的時候研究人員所關(guān)心的是這種高活性產(chǎn)品會造成大量的腦部炎癥。但事實上，卻沒有看到任何臨床不良問題，這些早期的安全性跡象非常令人鼓舞。去年，Juno公司的JCAR015 CAR-T療法爆出重大安全問題，并導(dǎo)致患者死亡。今年早些時候，Juno證實，該公司已放棄JCAR015治療復(fù)發(fā)性或難治性ALL的進一步臨床開發(fā)。
諾華與賓夕法尼亞大學(xué)于2012年簽署全球合作和授權(quán)協(xié)議，研究、開發(fā)、商業(yè)化CAR-T療法用于癌癥的治療。EGFRvIII CAR-T療法誕生于該合作，根據(jù)協(xié)議，諾華將擁有該療法的獨家權(quán)利。諾華發(fā)言人表示，該公司正在考慮組合策略，來增強EGFRvIII靶向性CAR-T療法針對GBM腫瘤的療效。
目前，諾華和賓夕法尼亞大學(xué)正在合作開發(fā)多個CAR-T候選藥物，包括：CTL119，這是一種人源化抗CD19 CAR療法，目前處于初步臨床開發(fā)用于多種B細胞惡性腫瘤的治療；CART-BCMA，這是一種新穎的全人源化CAR療法，靶向B細胞成熟抗原（BCMA），目前正調(diào)查治療多發(fā)性骨髓瘤的潛力；另有一種新型全人源化抗間皮素CAR療法（huCART-Meso），近日啟動了實體瘤的臨床試驗。
來源：新浪醫(yī)藥新聞
