發(fā)布日期：2017-08-04

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今天BioMarin宣布將開始A型血友病基因療法BMN270兩個劑量的兩個獨立三期臨床，并開始建立批量生產(chǎn)設(shè)施。同一天，Spark也宣布其同類藥物SPK8011在兩例病人顯示早期療效，VIII號因子在用藥12和23周后達到11-14%。 VIII號因子抗體、自發(fā)流血、血栓等不良反應(yīng)沒有發(fā)生，第三個病人將開始使用雙倍劑量SPK8011。今天Spark股票上揚20%，而BioMarin有小幅下滑。

藥源解析

血友病是一種嚴重的凝血障礙遺傳疾病，其中A型血友病占多數(shù)，每5000新生兒有一例。這類病人先天缺少結(jié)合IXa和X因子的VIII號凝血因子，以前靠輸血、后來有了重組VIII因子和凝血因子富集物，但都得靜脈輸入。羅氏的雙特異抗體 Emicizumab最近在晚期臨床試驗中顯示良好凝血療效，這個抗體只需一周一次皮下注射，方便很多。雖然臨床試驗中有一名患者因直腸出血死亡，但這個產(chǎn)品上市應(yīng)該沒有問題。

血友病是一種遺傳疾病，所以是基因療法的理想適應(yīng)癥?；虔煼ㄅc傳統(tǒng)藥物改變（多數(shù)是抑制、但也有受體激動劑）已有蛋白功能不同，可以人工引入缺失蛋白，這個獨特優(yōu)勢令基因療法一直是個潛在的重要新藥開發(fā)領(lǐng)域。歐洲已經(jīng)上市兩個基因療法藥物，但美國尚無上市藥物。2012年UniQure的脂蛋白酯酶缺乏癥藥物Glybera成為史上最昂貴藥物，單價超過百萬歐元。但上市四年只賣出一支，去年已經(jīng)撤市。葛蘭素的ADA-SCID藥物Strimvelis稍微便宜一點，今年剛賣出第一支。

基因改造即可以在體外也可以在體內(nèi)進行，Strimvelis和藍鳥的貧血基因療法都屬于體外改造基因療法。CAR-T雖然不是引入缺失蛋白但因為在體外改造T細胞所以也屬于這一類，諾華的tisagenlecleucel-T不久前獲得FDA專家組的全票支持，有望今年上市。但是血友病基因療法是更具挑戰(zhàn)性的體內(nèi)療法，即直接注射到患者體內(nèi)，然后病毒載體把DNA運載到細胞核內(nèi)。目前這種療法因為遞送技術(shù)和安全性限制主要限于相對獨立的眼部疾病和容易到達的肝臟疾病（VIII因子在肝臟合成），當(dāng)然也有人在開發(fā)SMA基因療法（中樞疾病）。未來基因療法需要向其它組織如肌肉、心臟等遺傳疾病多發(fā)組織擴展。

BMN270使用12周和SPK8011類似，也是產(chǎn)生10-20%的VIII因子，但隨著時間延長VIII因子會逐漸增加到接近正常值（50%以上）。超過5%已經(jīng)算是輕度血友病，超過12%即有正常凝血功能，所以這兩個藥物潛力很大。當(dāng)然這兩個藥物加起來才有十幾人使用，觀察時間也不到一年。而血友病要終生用藥，因為有一些控制手段所以對嚴重不良反應(yīng)耐受有限。BMN270的三期臨床估計會招募近100患者，和Emicizumab的三期差不多，可以更精確定義療效和安全性?；虔煼ǖ囊粋€重要優(yōu)勢是可能只需注射一次，當(dāng)然如果出現(xiàn)毒副反應(yīng)逆轉(zhuǎn)也更困難。除了這兩個凝血藥，Spark的視網(wǎng)膜疾病藥物L(fēng)uxturna已經(jīng)遞交上市申請，有望年底上市?；虔煼ń?jīng)歷30年磕磕絆絆，現(xiàn)在終于要登上大雅之堂。

來源：美中藥源（微信號 meizhongyaoyuan）