發(fā)布日期：2017-09-29
2014年，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的新型聯(lián)合療法進(jìn)入市場(chǎng)，但是經(jīng)過(guò)幾個(gè)月的治療，醫(yī)師們發(fā)現(xiàn)進(jìn)行該治療方案的所有患者幾乎最終都出現(xiàn)復(fù)發(fā)。為何會(huì)復(fù)發(fā)呢？來(lái)自賓州大學(xué)和Wistar研究所的研究人員給出了解答……
黑素瘤細(xì)胞的免疫熒光圖像
2014年，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的新型聯(lián)合療法進(jìn)入市場(chǎng)，這種治療方案有助于延長(zhǎng)患者的生命，但是經(jīng)過(guò)幾個(gè)月的治療，醫(yī)師們發(fā)現(xiàn)進(jìn)行該治療方案的所有患者幾乎最終都出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這兩種FDA批準(zhǔn)的藥物就是分別作為MEK抑制劑的曲美替尼和BRAF抑制劑的達(dá)拉菲尼，當(dāng)時(shí)一項(xiàng)開(kāi)放的I/II研究表明與單藥治療相比，聯(lián)合療法能夠有效提高總體反應(yīng)率（ORR），但是為何之后會(huì)復(fù)發(fā)呢？
近期來(lái)自賓州大學(xué)和Wistar研究所的研究人員給出了部分解答：雖然聯(lián)合療法能阻斷癌細(xì)胞加速其生長(zhǎng)的主要通路，但是癌細(xì)胞很聰明，它們能像車(chē)輛繞過(guò)擁堵路段一樣，繞行通過(guò)另外的路徑繼續(xù)生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
這一研究成果公布在9月28日的Nature雜志上，文章的通訊作者之一是賓州大學(xué)生物學(xué)系終身教授郭?。╓ei Guo），他一直以來(lái)從事細(xì)胞外分泌復(fù)合體的結(jié)構(gòu)及功能的相關(guān)研究，并致力于探索該復(fù)合體在腫瘤等多種疾病中的作用，是該研究領(lǐng)域的著名專(zhuān)家。
對(duì)于這項(xiàng)最新研究，他表示，“腫瘤細(xì)胞很聰明，一旦被阻止了第一條通路，那么就會(huì)激活其它途徑，從而導(dǎo)致更加具有侵襲性。”
第一條通路：BRAF
黑色素瘤是一種最具侵襲性的皮膚癌，近年來(lái)全球黑色素瘤的新增確診病例不斷上升。像其他所有的癌癥一樣，黑色素瘤是由于機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞累積突變，經(jīng)歷轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致異常生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所致。在黑色素瘤中一種最常見(jiàn)的突變發(fā)生于BRAF基因。
研究發(fā)現(xiàn)，大約一半的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤——已經(jīng)轉(zhuǎn)移到身體其他部位的侵襲性皮膚癌，是由細(xì)胞生長(zhǎng)基因BRAF中的一個(gè)錯(cuò)誤所引起的，BRAF基因編碼的是一種在MAPK/ERK通路的信號(hào)級(jí)聯(lián)中起關(guān)鍵作用的酶，如果這一基因突變，那么這一途徑就會(huì)過(guò)度激活，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增加，而這正是癌癥的特征。因此，科學(xué)家們開(kāi)放了RAF抑制劑，希望能通過(guò)靶向這一缺陷基因來(lái)治療這些黑色素瘤，這種治療策略取得了很大的成功，但有些患者無(wú)法全面做出應(yīng)答，而那些做出應(yīng)答的患者幾乎不可避免地都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。
為了加強(qiáng)BRAF抑制劑的作用，最近科學(xué)家們還開(kāi)發(fā)了一類(lèi)新藥來(lái)阻斷在BRAF/MEK下游發(fā)揮作用的酶：將BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合在一起使用，能為患有晚期黑素瘤的患者通過(guò)迄今為止最好的治療選擇之一。但是如同BRAF抑制劑一樣，這種效果是短暫的。
第二天通路：PAK
幾年前，郭巍教授與他的博士后研究員Hezhe Lu希望能找到在細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定中比其親本更具侵襲性的耐藥黑素瘤細(xì)胞。為了揭示這種耐藥性如何出現(xiàn)的，他們與Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任，文章的另外一位通訊作者M(jìn)eenhard Herlyn教授等人合作，分析了進(jìn)行BRAF抑制劑治療，或BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合治療前后的黑色素瘤患者的細(xì)胞系和腫瘤活檢。正如以前研究組的發(fā)現(xiàn)一樣，他們也發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用BRAF抑制劑的治療似乎會(huì)令MAPK通路中BRAF下游的ERK重新激活。
但是在許多對(duì)聯(lián)合治療產(chǎn)生抗性的細(xì)胞系和患者樣本中，研究人員都發(fā)現(xiàn)了不同之處：ERK沒(méi)有重新激活，相反研究人員發(fā)現(xiàn)了另外一條平行通路：PAK酶通路被激活了。
“我們發(fā)現(xiàn)在許多患者中不僅PAK被激活，而且PAK的下游靶點(diǎn)也被激活了，”郭教授說(shuō)。
如果用PAK抑制劑治療抗聯(lián)合療法的細(xì)胞，那么就能降低癌細(xì)胞的生長(zhǎng)能力。并且當(dāng)研究人員加入PAK促進(jìn)劑時(shí)，打開(kāi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞系的一個(gè)PAK蛋白，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)MAPK通路抑制劑的抗性增強(qiáng)了。
PAK蛋白質(zhì)能幫助黑素瘤通過(guò)幾種不同途徑的作用而迅速生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和抑制細(xì)胞凋亡。
有趣的是，癌癥研究人員以前曾試圖通過(guò)阻斷PAK，將其作為抗腫瘤發(fā)生機(jī)制的一種策略，但發(fā)現(xiàn)它似乎無(wú)法阻止黑素瘤的進(jìn)展。
“也許只有當(dāng)ERK通路被阻斷時(shí)，PAK才會(huì)變得‘清醒’。之前你才能通過(guò)PAK抑制劑看到效果。”
“我們的研究結(jié)果提供了一個(gè)可能的側(cè)翼策略，消除黑素瘤細(xì)胞重新連接其信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的能力，”Herlyn說(shuō)，“當(dāng)癌癥變得聰明時(shí)，我們也要采取更聰明地行動(dòng)。”
未來(lái)這一研究團(tuán)隊(duì)希望能將PAK作為靶向黑素瘤腫瘤的一種補(bǔ)充工具，他們正在跟蹤PAK下游的一些并行途徑，確定它們的運(yùn)作方式，并且在黑色素瘤治療中研究免疫治療方法。
此前，郭巍教授研究組還發(fā)現(xiàn)一種叫做Exo70的蛋白具有“分裂人格”，一種形式讓細(xì)胞處于嚴(yán)格控制下，而另一種形式促進(jìn)了腫瘤侵襲到身體遠(yuǎn)端部位的能力，從而為診斷癌癥擴(kuò)散提供了新的可能。
原文標(biāo)題
PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas
來(lái)源：生物通
