發(fā)布日期：2017-10-10
基因編輯被譽(yù)為21世紀(jì)最偉大的生物醫(yī)學(xué)突破技術(shù)之一，人們對(duì)該技術(shù)未來(lái)在癌癥、遺傳病領(lǐng)域的突破性成果給予了厚望。上周，《科學(xué)》雜志刊文評(píng)述了中國(guó)在基因編輯療法中的最新進(jìn)展，下面讓我們一同來(lái)了解國(guó)際同行如何看待中國(guó)科學(xué)家在基因編輯臨床應(yīng)用領(lǐng)域取得的前沿成果。
CRISPR是目前使用最為廣泛的基因編輯工具，雖然這一技術(shù)誕生于西方國(guó)家，但在應(yīng)用研究過(guò)程中，中國(guó)已經(jīng)占得先機(jī)。在2015年，我國(guó)科學(xué)家“首次使用CRISPR對(duì)人類胚胎基因組進(jìn)行編輯”的一項(xiàng)研究曾引發(fā)了全球的爭(zhēng)論。如今，在中國(guó)，科學(xué)家們又開(kāi)創(chuàng)了另一個(gè)世界先例。最近，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)表明，一種新的CRISPR變體可以在早期胚胎中對(duì)DNA進(jìn)行化學(xué)修飾而非切割DNA，從而“矯正”引發(fā)血液疾病的致病突變。在應(yīng)用CRISPR的10個(gè)臨床試驗(yàn)中，有9個(gè)是在中國(guó)，相關(guān)的研究可以在clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中查找。
據(jù)悉，三個(gè)不同的研究組向《科學(xué)》雜志證實(shí)，他們正在用CRISPR來(lái)修飾癌癥患者自身的免疫細(xì)胞并進(jìn)行注射。一些正在進(jìn)行胃癌、肺癌和食道癌試驗(yàn)的科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，將CRISPR應(yīng)用于臨床治療這些疾病還有多年之遙。盡管如此，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Donald Kohn表示：“如果能夠真正取得較好的成果，他們無(wú)疑將在這一應(yīng)用領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。”
一些研究小組通過(guò)CRISPR技術(shù)進(jìn)行編輯并釋放患者的T細(xì)胞，從而對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向攻擊。還有一些團(tuán)隊(duì)在利用CRISPR進(jìn)行PD-1的基因的敲除。我們知道，癌癥可以觸發(fā)PD-1活性，通過(guò)抑制免疫反應(yīng)來(lái)保護(hù)自己。為了阻止這種防御，研究人員從患者身上提取T細(xì)胞，使用CRISPR來(lái)敲除PD-1基因，并重新注射被編輯的細(xì)胞來(lái)抵抗癌癥。由于“破壞”一個(gè)基因要比添加或替換一個(gè)基因更為容易，所以該策略被認(rèn)為是在臨床中基于CRISPR技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)的理想首選。此外，以藥物或其他基因治療技術(shù)靶向PD-1已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出了一定的療效。總體而言，在自體T細(xì)胞中敲除PD-1應(yīng)該是相對(duì)安全的。
表：來(lái)自中國(guó)的9項(xiàng)試驗(yàn)（來(lái)源：Science）
目前，來(lái)自中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的韓為東教授研究團(tuán)隊(duì)正在招募患者進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。他們將使用CRISPR敲除編碼T細(xì)胞受體蛋白的兩個(gè)基因，同時(shí)添加一個(gè)能使細(xì)胞識(shí)別和攻擊白血病細(xì)胞的工程受體。由于對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行收集和培養(yǎng)較為困難，韓教授團(tuán)隊(duì)正在基于供體細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，以備將來(lái)使用。
來(lái)自我國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的科學(xué)家們計(jì)劃將CRISPR應(yīng)用于另一種情況：HIV感染。他們的目標(biāo)是破壞一種能夠促使HIV病毒感染的T細(xì)胞表面蛋白基因。具體而言，研究人員將在體外對(duì)一名捐贈(zèng)者的T細(xì)胞前體細(xì)胞進(jìn)行編輯，然后再重新注入體內(nèi)，以期建立一個(gè)抗HIV的T細(xì)胞群。
此外，來(lái)自廣州中山大學(xué)的研究人員正在開(kāi)發(fā)一種含有基因編輯蛋白的凝膠，該凝膠將被應(yīng)用于癌前人乳頭狀瘤病毒感染患者的宮頸內(nèi)。該團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)基因編輯蛋白的功能，對(duì)被感染病毒的細(xì)胞進(jìn)行編輯，進(jìn)而敲除兩個(gè)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因。這或?qū)⒊蔀榛贑RISPR技術(shù)進(jìn)行的首次人體試驗(yàn)。
圖：劉寶瑞教授（來(lái)源：Science）
來(lái)自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科的劉寶瑞團(tuán)隊(duì)正專注于胃癌和鼻咽癌的研究，這兩類癌癥給中國(guó)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。CRISPR治療可以為經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后而沒(méi)有其他選擇的患者提供新的治療機(jī)遇。今年4月以來(lái)，他的小組基于該技術(shù)治療了兩名胃癌患者，初步結(jié)果看來(lái)還有很有希望的。杭州市腫瘤醫(yī)院腫瘤科專家吳式琇團(tuán)隊(duì)則集中研究晚期食管癌。到目前為止，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)治療了13例患者。
在出生前編輯遺傳性疾病相關(guān)基因，進(jìn)而避免遺傳性疾病的發(fā)生也是基因編輯技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域之一。最近，來(lái)自中山大學(xué)的遺傳學(xué)家黃俊久團(tuán)隊(duì)在 《Protein & Cell》上發(fā)表的一項(xiàng)工作，采用了一種稱為base editor (BE) 的系統(tǒng)在人類胚胎中編輯導(dǎo)致地中海貧血的單個(gè)堿基遺傳突變。結(jié)果表明，在試驗(yàn)的胚胎中，編輯效率超過(guò)了20%。來(lái)自圣喬治醫(yī)學(xué)院癌癥遺傳學(xué)家Shirley Hodgson表示，“這是分子編輯領(lǐng)域的又一個(gè)突破，但仍然需要做更多的研究來(lái)完善這一方法。”
中國(guó)研究者在推動(dòng)CRISPR治療試驗(yàn)過(guò)程中，必須解決本國(guó)的道德倫理問(wèn)題和安全審查。相比之下，在美國(guó)開(kāi)展類似的試驗(yàn)，通常需要接受美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）重組DNA咨詢委員會(huì)、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和家庭機(jī)構(gòu)的審查。“沒(méi)有廣泛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能會(huì)很難得到認(rèn)可。”來(lái)自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Bryan Cullen說(shuō)，他們正在利用CRISPR進(jìn)行小鼠的試驗(yàn)研究。
到目前為止，美國(guó)只有一項(xiàng)試驗(yàn)得到了NIH的許可。該試驗(yàn)是來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)研究小組，他們將基于CRISPR技術(shù)應(yīng)用于患者T細(xì)胞中，在“破壞”PD-1基因的同時(shí)，加入了NY-ESO-1（該基因?，F(xiàn)于腫瘤）受體基因。該研究于2016年6月得到了NIH重組DNA咨詢委員的綠燈，正在等待進(jìn)一步審查。
在美國(guó)，有很多機(jī)構(gòu)正逐步推進(jìn)CRISPR的相關(guān)試驗(yàn)。但對(duì)于這樣一個(gè)快速發(fā)展的前沿領(lǐng)域，中國(guó)很可能會(huì)占據(jù)先機(jī)，領(lǐng)先一步！
來(lái)源：測(cè)序中國(guó)（微信號(hào) seq114）
