發(fā)布日期：2017-11-13
癌細(xì)胞真的太頑強(qiáng)了，奇點(diǎn)糕覺得，它們內(nèi)部一定流傳著一句格言——“殺不死我的只會讓我變得更強(qiáng)。”縱然我們有著諸多治療手段，但與癌細(xì)胞的斗爭都只能談得上階段性勝利。因?yàn)檫@些壞蛋們總有方法逃脫制裁，躲到身體的其他角落臥薪嘗膽，等待東山再起。有臨床調(diào)查表明，乳腺癌在治愈二十年以后，仍舊保留著復(fù)發(fā)的可能性。
按理說，這些逃過一劫的癌細(xì)胞就算賊心不死，應(yīng)該也沒什么戰(zhàn)斗力了。在許多的癌癥中，研究者都觀察到了治療之后，癌細(xì)胞線粒體DNA（mtDNA）的損傷，乃至整個(gè)mtDNA拷貝的丟失[1-3]。在經(jīng)過激素治療（例如他莫昔芬）之后，雌激素受體（ER）陽性乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的mtDNA減少了70%-90%。這些癌細(xì)胞能量代謝變慢，雖然還沒死，但也沒有力氣興風(fēng)作浪，開始了“冬眠”。
到底是誰手欠把癌細(xì)胞叫醒了呢？近期發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）》上的一篇研究為我們抓住了兇手[4]。
紀(jì)念斯隆?凱特琳癌癥研究中心（MSK）Jacqueline Bromberg博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，“冬眠”癌細(xì)胞的微環(huán)境竟然會分泌包含mtDNA的外泌體，給癌細(xì)胞“雪中送炭”！科學(xué)家看到攜帶整套mtDNA的外泌體與癌細(xì)胞里的線粒體“合體”了，然后奇跡就發(fā)生了——線粒體恢復(fù)正常工作，癌細(xì)胞抻了個(gè)懶腰就醒了！這些癌細(xì)胞又重新開始增殖、轉(zhuǎn)移，更可怕的是還獲得了對激素治療的耐藥性。
右側(cè)為Jacqueline Bromberg博士
外泌體（Exosomes）是什么？它是一種由細(xì)胞分泌到胞外的小囊泡，攜帶母細(xì)胞的多種蛋白質(zhì)、脂類、DNA和RNA等重要信息。這個(gè)上世紀(jì)末才引起研究者注意的后起之秀在癌癥檢測、激活免疫和治療疾病等領(lǐng)域帶給了我們不少驚喜。而在本項(xiàng)研究之前，還沒有研究者發(fā)現(xiàn)，外泌體竟然能夠裝下全套的mtDNA[5]。
研究者分析了一批血漿樣本中的外泌體，發(fā)現(xiàn)有86%（19/22）的抗激素治療的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者都檢測出了高水平的mtDNA。而那些健康人、早期患者和未經(jīng)治療的晚期患者，只檢測出了很少的、或者壓根兒沒有檢測到mtDNA。
這也就是說，含有mtDNA的外泌體只在抗激素治療的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者中特異性存在。
右圖可見，只有抗激素治療的乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者的外泌體中才能檢測到mtDNA
那這些含有mtDNA的外泌體是哪兒來的呢？
研究者給小鼠移植了人的ER陽性乳腺癌細(xì)胞，隨后用他莫昔芬給它們治療。腫瘤消失的幾個(gè)月以后，部分小鼠出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，并對激素治療產(chǎn)生了抗性。這和臨床上那些乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者表現(xiàn)是一致的。
對這些耐藥的癌細(xì)胞進(jìn)行檢測，研究者得到了一個(gè)令人驚訝的結(jié)果。癌細(xì)胞來自人類，它的細(xì)胞核中自然有人類的DNA，然而線粒體的DNA卻是來自小鼠的！也就是說，這些含有mtDNA的外泌體很可能是來自于癌細(xì)胞的周圍組織。
mtDNA幾乎全部來自宿主（小鼠）
通過大量的篩選，研究者確定這些mtDNA來自腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），這是微環(huán)境中最主要的一類細(xì)胞。
那么外泌體送來的這些mtDNA對休眠癌細(xì)胞又會產(chǎn)生怎樣的影響呢？
研究者給沉睡的癌細(xì)胞每周遞送一次由腫瘤成纖維細(xì)胞分泌的含有mtDNA的外泌體，一共遞送了4周，又過了6周，沉睡的癌細(xì)胞“蘇醒”了，開始重新增殖。在電鏡下可以看到，這些外來的外泌體在送來的48小時(shí)后就已經(jīng)和癌細(xì)胞的線粒體“合體”了。
研究者在小鼠體內(nèi)也進(jìn)行了這個(gè)實(shí)驗(yàn)。給小鼠注射了休眠癌細(xì)胞以后，在給它們注射正常細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體六個(gè)月以后，60%的小鼠都長出了較大的腫瘤。與之相對的，注射了敲除mtDNA的細(xì)胞分泌的外泌體的小鼠，只有兩只出現(xiàn)了非常小的腫瘤。
這足以證明，外泌體中含有的mtDNA能夠喚醒休眠的癌細(xì)胞，導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)。
除了復(fù)發(fā)外，研究者們還發(fā)現(xiàn)，以這種方式醒來的癌細(xì)胞對激素治療產(chǎn)生了抗性！隨后的實(shí)驗(yàn)也表明，給沒有治療過的癌細(xì)胞送去CAFs產(chǎn)生的外泌體，經(jīng)過激素治療后，癌細(xì)胞獲得了耐藥性；而給癌細(xì)胞送去敲除了mtDNA的細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體，它依舊抵抗不住激素的威力。
Jacqueline Bromberg博士團(tuán)隊(duì)此前發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境分泌的微泡會給癌細(xì)胞傳遞miRNA[6]，激活癌細(xì)胞中的相應(yīng)信號通路[7]，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。除此以外，也有一些研究認(rèn)為，mtDNA的突變、缺失和拷貝數(shù)的變化本身就與耐藥的產(chǎn)生有關(guān)[8-9]。
至于外泌體為啥這么自覺，到底是怎么包裝了mtDNA，又是怎么釋放，怎么和癌細(xì)胞線粒體合體，這就要留給后人去研究了。
Bromberg博士表示，這個(gè)研究開啟了一個(gè)很有希望的研究領(lǐng)域，一部分工作可以集中在對已成功控制乳腺癌發(fā)展的患者，定期篩選血液中含線粒體DNA的外泌體，以預(yù)測癌癥是否會復(fù)發(fā)。另一部分工作就可以嘗試通過阻止這種外泌體的產(chǎn)生，來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。以及，對于其他一些會“休眠”的癌癥，如前列腺癌和黑色素瘤來說，這個(gè)研究也可能具有一些啟發(fā)意義[5]。
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號 geekheal_com）
