發(fā)布日期：2017-11-17
1665年，羅伯特·胡克（Robert Hooke）凝視著顯微鏡下的軟木，他看到了無(wú)數(shù)個(gè)像房間一樣的小格子。作為第一個(gè)描述細(xì)胞的科學(xué)家，他一定會(huì)被人類現(xiàn)在試圖完成的事情所震驚——我們將要使用強(qiáng)大的現(xiàn)代基因組學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)工具，挨個(gè)端詳人體中的數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞。
2017年，來(lái)自全世界的頂級(jí)科學(xué)家公布了一項(xiàng)野心勃勃的計(jì)劃——創(chuàng)建一個(gè)人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas）。我們將破譯出人體中每個(gè)細(xì)胞的類型和特性，建立健康人體細(xì)胞參考圖；我們將通過(guò)它了解人體如何構(gòu)成、人類為何生?。晃覀儗碛幸粋€(gè)最新的復(fù)雜生物學(xué)模型，幫助我們提高研發(fā)的速度。
毫無(wú)疑問(wèn)，我們會(huì)看到something new。
上周的《自然》雜志上，博德研究所（Broad Institute）研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布了首個(gè)小腸細(xì)胞圖譜[1]！研究基于單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），測(cè)定了共計(jì)53193個(gè)來(lái)自小鼠腸道和類腸器官細(xì)胞的表達(dá)圖譜，帶來(lái)了許多與以往認(rèn)知不同的新發(fā)現(xiàn)，可謂是第一本立體的“小腸百科全書”。
劃重點(diǎn)
①確定了小腸所有已知細(xì)胞、特定細(xì)胞亞群和罕見(jiàn)細(xì)胞的基因表達(dá)特征
②顛覆對(duì)腸內(nèi)激素分泌的傳統(tǒng)認(rèn)知，重新定義了腸內(nèi)分泌細(xì)胞的分類
③發(fā)現(xiàn)了兩種新的簇細(xì)胞（Tuft Cell）亞型，分別與免疫和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)
④描述了小腸細(xì)胞對(duì)寄生蟲和微生物感染的感染模型，將為腸道疾病研究提供理論模型
研究團(tuán)隊(duì)由國(guó)際人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃組委會(huì)聯(lián)合主席、MIT生物學(xué)教授Aviv Regev博士，和馬薩諸塞州綜合醫(yī)院消化科主任、臨床胃腸病學(xué)家Ramnik Xavier博士領(lǐng)導(dǎo)。
本文通訊作者 Aviv Regev（左）和 Ramnik Xavier（右）
能夠有如此開(kāi)辟性的成果，還要得益于單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)（scRNA-seq）。以往科學(xué)家們?cè)谘芯考?xì)胞的時(shí)候，都是對(duì)一小塊組織統(tǒng)一測(cè)序。這樣得出的數(shù)據(jù)，不過(guò)是所有細(xì)胞的平均分，根本沒(méi)辦法體現(xiàn)每個(gè)細(xì)胞的“個(gè)性”。有很多雖然重要、但數(shù)量很少的RNA會(huì)被當(dāng)成“最高分”或”最低分“去掉，根本進(jìn)入不了科學(xué)家的視野。單細(xì)胞測(cè)序則允許科學(xué)家精確研究單個(gè)細(xì)胞的功能變化，每個(gè)細(xì)胞是什么樣子根本就無(wú)所遁形！這項(xiàng)技術(shù)被《自然》雜志評(píng)為2013年年度技術(shù)。
“新技術(shù)給了我們機(jī)會(huì)，更詳細(xì)地探究細(xì)胞和組織。”Aviv Regev博士這樣說(shuō)道，“新技術(shù)讓我們能夠提出新的生物學(xué)問(wèn)題，并審視過(guò)去的研究。” [2]
小腸細(xì)胞正在和寄生蟲“戰(zhàn)斗”
在詳扒這本百科全書之前，奇點(diǎn)糕想先帶大家回顧下小腸結(jié)構(gòu)。
小腸是我們身體重要的消化器官，上接著胃下接著大腸，里面還居住著重要的房客腸道微生物。小腸有個(gè)十分特別的地方，它的內(nèi)表面并不像一般的粘膜組織是光滑的，而是布滿了“絨毛”，而且絨毛上還有更加微小的突起。這種特殊的結(jié)構(gòu)使得小腸的內(nèi)表面積一下擴(kuò)大了六百倍，足足有200平方米?。ㄆ纥c(diǎn)糕有點(diǎn)羨慕腸道菌了，住這么大的房子……哦，它們菌口也多，平衡了）
這么大的接觸面積，使小腸有更多的空間去發(fā)揮功能。最基礎(chǔ)的消化吸收就不說(shuō)了，小腸同時(shí)還能分泌各種激素促進(jìn)各種生理功能，甚至參加免疫反應(yīng)。
小腸的結(jié)構(gòu)
這么多的生理功能當(dāng)然不是一種細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)的。小腸細(xì)胞家族很熱鬧，有負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)吸收的腸上皮細(xì)胞（Enterocytes）、能分泌粘液保護(hù)其他成員的杯狀細(xì)胞（Goblet cells）、分泌各種胃腸道激素的內(nèi)分泌細(xì)胞（Enteroendocrine cells）、能產(chǎn)生抗菌肽的潘氏細(xì)胞（Paneth cells）、以及最近才走進(jìn)我們視野的簇細(xì)胞（Tuft cells）等等。
在這次的研究中，研究者一口氣分析了五萬(wàn)多個(gè)細(xì)胞，而且在前人研究發(fā)現(xiàn)的已知標(biāo)志的基礎(chǔ)上，繼續(xù)尋找新的標(biāo)志物，最終成功確定了各個(gè)類型細(xì)胞和它們?cè)诓煌墒祀A段的特定表達(dá)標(biāo)志，還成功描述了超級(jí)稀有的M細(xì)胞！有趣的是，小腸內(nèi)的細(xì)胞分布并不是均勻的，不同類型的腸細(xì)胞在不同的區(qū)域發(fā)揮著不同的功能。例如，在靠近胃的區(qū)域，表達(dá)促進(jìn)進(jìn)食的饑餓素（ghrelin）[3]的細(xì)胞就更多；相反，靠近大腸區(qū)域的細(xì)胞則多是表達(dá)能控制食欲的YY肽[4]。
分析不同標(biāo)志物觀察到的細(xì)胞分布
利用這些數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)了兩種以前無(wú)法識(shí)別的簇細(xì)胞亞型。簇細(xì)胞是小腸內(nèi)的一類能感受化學(xué)信號(hào)的細(xì)胞[5]，最近有研究認(rèn)為它們?cè)诜烙纳x感染中有關(guān)鍵作用[6]。新發(fā)現(xiàn)的兩種簇細(xì)胞亞型，其中一種能夠表達(dá)生成素（Tslp，能促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟）和白細(xì)胞共同抗原CD45，另一種則與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)。這可是第一次在造血系統(tǒng)以外的細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)CD45！
除此以外，研究者還提出了新的小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分類標(biāo)準(zhǔn)。以往科學(xué)家們認(rèn)為，小腸內(nèi)的一種內(nèi)分泌細(xì)胞只能分泌一種激素。但是研究者發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上這些細(xì)胞還是很多才多藝的，一種內(nèi)分泌細(xì)胞實(shí)際上可以分泌多種激素，難怪以前有些研究對(duì)不上呢！他們根據(jù)分泌激素的種類，提出了新的分類法，為以后研究提供了更詳細(xì)的理論依據(jù)。
縱軸為新分類細(xì)胞，橫軸為所分泌激素
圖注為原分類
拍完了小腸細(xì)胞的“證件照”，“生活照”也不能放過(guò)，畢竟人體可是動(dòng)態(tài)的，小腸時(shí)刻要面對(duì)著外來(lái)病原體的威脅。研究者采用了沙門氏菌（Salmonella enterica）和多形螺旋線蟲（Heligmosomoides polygyrus）兩種經(jīng)典模型，分別模擬了小腸細(xì)胞對(duì)病原菌和寄生蟲的反應(yīng)。
面對(duì)病原體的入侵，小腸細(xì)胞可算是用盡了全身力氣抵抗。研究者觀察到了一些保護(hù)基因表達(dá)的上調(diào)，多種抗菌肽的表達(dá)增加，原本不表達(dá)抗菌肽的細(xì)胞也無(wú)師自通地學(xué)會(huì)了這項(xiàng)技能。在感染過(guò)程中，小腸細(xì)胞的組成也有變化，包括潘氏細(xì)胞在內(nèi)的一些細(xì)胞數(shù)量增加、干細(xì)胞和未成熟細(xì)胞數(shù)減少，這和以前的研究也是相符的[7]。部分細(xì)胞還會(huì)針對(duì)病原體，產(chǎn)生特異性的表達(dá)改變，這是從來(lái)沒(méi)有被觀察到的。
定位！無(wú)所遁形！
原本肉眼都看不見(jiàn)的細(xì)胞，現(xiàn)在一個(gè)一個(gè)清楚排列在眼前，我們能夠看清楚它們的任何一個(gè)”小動(dòng)作“，想想都覺(jué)得刺激！而且這種模型是動(dòng)態(tài)的，可以用來(lái)測(cè)試各種生理、病理和藥理過(guò)程，這對(duì)研究者來(lái)說(shuō)是多么大的一個(gè)好消息??！
“腸道上皮同時(shí)聯(lián)系著免疫系統(tǒng)和腸道菌群，它是細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵所在，了解腸道在健康和疾病情況下的生理反應(yīng)是非常重要的。”本項(xiàng)研究的第一作者，博士后研究生Moshe Biton這樣說(shuō)道。
掌握了這些數(shù)據(jù)，研究者將會(huì)立刻開(kāi)展更多的研究，包括在克羅恩病、結(jié)腸炎、胃腸癌、食物過(guò)敏等多種條件下，腸細(xì)胞基因表達(dá)和結(jié)構(gòu)功能的變化，這將會(huì)讓我們更加了解這些疾病，或許很快就會(huì)有應(yīng)對(duì)它們的新方法出現(xiàn)了~
來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào)：geekheal_com）
