發(fā)布日期：2017-11-24

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的致命腦癌，超過75%的患者在五年內(nèi)都會(huì)死亡，其中對(duì)于最常見的兒童膠質(zhì)瘤，這個(gè)數(shù)字甚至可以超過99％！即使患者采用了最為積極的治療手段，中位生存期仍然少于15個(gè)月。在經(jīng)過手術(shù)、放療和化療后，70%的患者的腫瘤會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)散，同時(shí)伴有認(rèn)知能力下降和中風(fēng)等副作用。

而復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)患者的中位總生存期(mOS)為6-7個(gè)月，替莫唑胺、貝伐單抗或挽救性化療失敗的患者，總生存期OS僅為3-5個(gè)月。面對(duì)如此觸目驚心的數(shù)字，除了標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、化療、放療外，患者迫切需要安全有效的治療方式！

1、Ad-RTS-hIL-12基因療法

近日，以新型免疫療法開發(fā)見長(zhǎng)的腫瘤醫(yī)藥公司ZIOPHARM在第22屆美國(guó)神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)(SNO)上宣布了一項(xiàng)積極的臨床研究結(jié)果，其基因治療明星候選藥物Ad-RTS-hIL-12 + veledimex在針對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)的I期臨床試驗(yàn)中生存獲益成績(jī)理想，公司股價(jià)當(dāng)天上漲13%。在此之前，F(xiàn)DA已經(jīng)授予了“注射Ad-RTS-hIL-12+口服veledimex”治療膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格。

 

作用機(jī)制(圖片來源 ZIOPHARM)

其中Ad-RTS-hIL-12是一種腺病毒載體，通過單次瘤內(nèi)注射并被工程化以表達(dá)hIL-12，而hIL-12已經(jīng)被證實(shí)是刺激靶向的抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)大細(xì)胞因子。hIL-12的表達(dá)受RheoSwitch治療系統(tǒng)(RTS)的控制，通過口服小分子veledimex(一種已被證明可穿過血腦屏障的激活劑配體)調(diào)控。

RheoSwitch Therapeutic System(圖片來源 ZIOPHARM)

最新的臨床數(shù)據(jù)截止至2017年10月18日，平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)11.1個(gè)月，接受Ad-RTS-hIL-12 +20mg veledimex(n = 15)治療的患者的中位總生存期(mOS)為12.5個(gè)月。相比較歷史對(duì)照中，rGBM患者的5到8個(gè)月的存活時(shí)間要顯著獲益。此外，在平均11.1個(gè)月的隨訪時(shí)間中，接受小劑量類固醇治療的4例rGBM患者，可維持100％的生存率。磁共振成像(MRI)的集中檢查顯示，部分患者的腦腫瘤縮小，證明了該基因療法的抗腫瘤有效性。

中位總生存期為12.5個(gè)月(圖片來源 ZIOPHARM)

治療的前15天內(nèi)給予≤10mg的地塞米松時(shí)，總體生存期改善(圖片來源 ZIOPHARM)

ZIOPHARM的首席醫(yī)療官Francois Lebel博士還介紹了hIL-12的腫瘤內(nèi)產(chǎn)生與患者總體存活相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)：

Francois Lebel(圖片來源 ZIOPHARM)

在完成veledimex的治療后，三個(gè)患者活檢組織中的免疫組織化學(xué)分析證明IL-12在rGBM腫瘤內(nèi)激活和維持免疫應(yīng)答

rGBM病變的三個(gè)活組織檢查均證實(shí)了rGBM內(nèi)廣泛滲入CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答

活組織檢查均顯示持續(xù)(大于4個(gè)月)的IFN-γ產(chǎn)生，這是一種對(duì)于在腫瘤微環(huán)境中武裝免疫反應(yīng)至關(guān)重要的細(xì)胞因子

在病毒注射后14 - 28天，外周血中CD8 +/ FOXP3持續(xù)顯示與生存的相關(guān)性：20、30、40mg隊(duì)列(圖片來源 ZIOPHARM)

循環(huán)殺傷細(xì)胞CD8 + T細(xì)胞與抑制性FOXP3 +T細(xì)胞的比例與生存獲益相關(guān)

在活組織檢查的時(shí)候，IFN-γ在血液中是無法檢測(cè)到的，這進(jìn)一步證明了靶向應(yīng)答

圖片來源 ZIOPHARM

在所有活檢中PD-1和PD-L1的表達(dá)水平均上調(diào)，這表明Ad-RTS-hIL-12+ veledimex與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合具有潛在的協(xié)同作用

Ad-RTS-hIL-12+ veledimex的治療方案是安全的、且耐受性良好，所發(fā)生的不良事件(AE)均為可預(yù)測(cè)和可逆的，神經(jīng)AEs相對(duì)溫且短暫，并且沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。

Antonio Chiocca(圖片來源 bostonherald.com)

基于以上研究結(jié)果，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科的Antonio Chiocca博士表示：“患者中位總生存期有希望的延長(zhǎng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了控制IL-12可以安全地使人體自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)rGBM的T細(xì)胞反應(yīng)。我們很高興看到越來越多的證據(jù)表明靶向、局部的免疫反應(yīng)會(huì)使腦腫瘤變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”以及這種免疫療法對(duì)患者的生存有何幫助。”

圖片來源 ZIOPHARM

另外，Stewart Goldman博士介紹了“Ad-RTS-hIL-12聯(lián)合Veledimex針兒童腦腫瘤的I期臨床研究”。在此之前，該公司已經(jīng)宣布了第一例患者接受了此項(xiàng)開放標(biāo)簽研究，旨在評(píng)估單次瘤內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12加veledimex治療兒童腦瘤的安全性和耐受性。

針對(duì)GBM的研發(fā)管線(圖片來源 ZIOPHARM)

Lebel博士表示：“腫瘤內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12加上口服veledimex的治療方案，其安全性和耐受性已經(jīng)得到了驗(yàn)證。目前，總體存活結(jié)果的持久性以及持續(xù)免疫激活的強(qiáng)有力證據(jù)都支持我們?yōu)閺?fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者提供新型治療方式。我們將繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究負(fù)責(zé)人合作，在年底之前啟動(dòng)Ad-RTS-hIL-12 + veledimex的關(guān)鍵性研究。此外，免疫組織化學(xué)分析揭示了廣泛和持續(xù)的腦腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和上調(diào)的免疫檢查點(diǎn)生物標(biāo)記物，這將支持我們今年開始Ad-RTS-hIL-12+ veledimex + anti-PD-1 藥物的研究。

2、EGFRvIII CAR-T療法

2017年7月20日，賓夕法尼亞大學(xué)和諾華合作開發(fā)的針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的靶向EGFRvIII的CAR-T療法，在Donald M. O'Rourke博士領(lǐng)導(dǎo)的最新的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中(NCT02209376)，成功地跨越了血腦屏障到達(dá)腦部腫瘤，同時(shí)也顯示出了該療法的安全性。(約30%的GBM是EGFRVIII高表達(dá)的，而且EGFRvIII表達(dá)被認(rèn)為與較差的預(yù)后相關(guān))

CART-EGFRvIII(圖片來源 curetoday.com)

這項(xiàng)CART-EGFRvIII的新研究包括第一批接受治療的10名嚴(yán)重的頑固性復(fù)發(fā)性GBM患者的全部結(jié)果。這些患者已經(jīng)接受CAR-T細(xì)胞的單次輸注，其中三名患者在CAR-T治療后未接受手術(shù)治療，三名患者分別在輸液后34、55或104天進(jìn)行了晚期手術(shù)，其余四名早期手術(shù)患者則具有明顯的癥狀進(jìn)展，并且接受了CAR-T輸注的聯(lián)合治療。

CART-EGFRvIII對(duì)兩名受試者的放射學(xué)和/或病理學(xué)評(píng)估的影響(圖片來源 Science)

在治療后不久接受手術(shù)的患者的腫瘤測(cè)試中發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞輸注后的前兩周內(nèi)CART-EGFRvIII細(xì)胞和活化跡象，并且在所有接受CAR-T治療的患者的血液中也發(fā)現(xiàn)循環(huán)CAR-T細(xì)胞。兩周后，血液中CART-EGFRvIII細(xì)胞的水平開始下降，一個(gè)月后已經(jīng)檢測(cè)不到了。同時(shí)，接受手術(shù)治療的5名患者的腫瘤也顯示出較低水平的靶抗原EGFRvIII。

作為I期研究，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性，并不是療效，當(dāng)然也不可能確定CART-EGFRvIII治療的明確臨床益處。然而，在18個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，其中一名患者獲得了疾病穩(wěn)定的情況，并且當(dāng)研究數(shù)據(jù)公布時(shí)仍然存活。另有兩名患者也幸存下來，但疾病出現(xiàn)了進(jìn)展。其余7例患者生存時(shí)間則長(zhǎng)于根據(jù)治療史和多灶性腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的時(shí)間。

諾華與賓大聯(lián)合開發(fā)的實(shí)體瘤CAR-T技術(shù)一期臨床試驗(yàn)安全有效，同時(shí)還提出腫瘤微環(huán)境新理念和解決方案丨醫(yī)麥猛爆料

3、IL13Rα2-CAR T 療法

2016年12月29日，一項(xiàng)發(fā)表在臨床領(lǐng)域頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究表明：先前僅能用來治療血液腫瘤的 CAR-T療法在一名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并脊柱轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)成功消滅了所有的實(shí)體腫瘤。而且這是CAR-T療法首次在實(shí)體瘤治療中獲得重大突破！

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02208362)在City of Hope癌癥中心進(jìn)行，所使用的IL13Rα2-CAR T細(xì)胞產(chǎn)品(MB-101)是和Mustang Bio公司合作開發(fā)的。

Richard Grady(圖片來源 nationalrighttolifenews.org)

接受治療的是一名50歲的男性患者Richard Grady，他患的是復(fù)發(fā)性多灶膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，在此之前，他接受過腫瘤切除以及化/放療?；颊吣X內(nèi)共有5個(gè)腫瘤灶，分別稱之為 T1、T2、T3、T4、T5。其中T2、T3在之前接受過不完全切除，而在這次的治療開始后，它們的附近又出現(xiàn)了兩個(gè)腫瘤T6、T7。

 

圖片來源 NEJM

在此次試驗(yàn)中，患者接受了IL13Rα2-CAR T療法的治療，而IL13Rα2這個(gè)靶點(diǎn)是首次在CAR-T研究中出現(xiàn)。但更值得注意的是，研究人員采用的是腦室內(nèi)注射的方法，注射點(diǎn)位于T1附近，第一次的治療持續(xù)了6周時(shí)間，腫瘤雖然沒有變大，但仍然存在，而T4、T5、T6、T7四個(gè)腫瘤灶都有了小幅的增長(zhǎng)。同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)了患者的腫瘤出現(xiàn)了脊柱轉(zhuǎn)移。

在第二次治療中，研究人員在右側(cè)腦室進(jìn)行了10次注射。注射進(jìn)行到第3次(第133天)后，患者腦內(nèi)和脊柱內(nèi)的所有腫瘤都變小了！在第5次注射(第190天)后，部分腫瘤消失了，剩下一部分減小了77%。在剩下的5次注射結(jié)束后，研究人員發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的腫瘤全都消失了！在經(jīng)過嚴(yán)格檢查后，在患者體內(nèi)都沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的跡象。而且在治療中幾乎沒有出現(xiàn)什么嚴(yán)重的副作用。

通過腦室內(nèi)注射CAR-T首次消滅致命腦瘤的研究團(tuán)隊(duì)，這次「盯上」了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移(公布完整臨床前結(jié)果)丨醫(yī)麥猛爆料

4、CD70  CAR-T療法

2017年8月，發(fā)表在《Neuro-oncology》和《International Journal of Cancer》期刊上的兩篇論文表明，佛羅里達(dá)大學(xué)的研究人員采用靶向CD70的CAR-T療法，在人類癌細(xì)胞和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)過程中產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)。

黃建平(圖片來源 ufl.edu)

作為這兩項(xiàng)研究的第一作者，佛羅里達(dá)大學(xué)神經(jīng)外科的黃建平博士說：“我們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)顯示出了免疫療法的巨大潛力，并且使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療有了新的希望。”

在膠質(zhì)瘤模型中，mCAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)完全反應(yīng)并延長(zhǎng)存活時(shí)間(圖片來源 IJC)

在用CAR-T細(xì)胞治療的一組小鼠模型中也取得了成功，38％的小鼠腫瘤完全消除，其他小鼠的生存期也得到了顯著延長(zhǎng)。與此同時(shí)，研究人員表示，實(shí)驗(yàn)中并沒有發(fā)現(xiàn)副作用，表明該治療方式既有效又安全。

研究的最終目標(biāo)當(dāng)然是將該療法轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用上去，所以接下來，黃建平博士將會(huì)帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)共同研究CAR-T治療結(jié)合其他抗腫瘤療法的效果。她表示，小鼠模型的初步數(shù)據(jù)顯示，局部放射可以改善CAR-T細(xì)胞的歸巢和抗腫瘤活性。

黃博士指出，約35％的新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和更高百分比的復(fù)發(fā)性腫瘤患者攜帶CD70。所以以CD70為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向免疫治療，勢(shì)必成為未來膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域革命性的突破。

華人科學(xué)家首次利用靶向CD70的CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，致命腦癌又多了一個(gè)選擇 I 醫(yī)麥精品匯

5、DC疫苗聯(lián)合替莫唑胺

2017年4月14日，一項(xiàng)針對(duì)11例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的聯(lián)合治療后，其生存期超過了五年，而這種結(jié)果相當(dāng)罕見的，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《Clinical Cancer Research》期刊上。

Kristen Batich

該研究的主導(dǎo)者，Duke 癌癥研究所的Kristen Batich博士說：“雖然該試驗(yàn)的研究規(guī)模很小，但結(jié)果令人驚奇。如果疫苗和更激烈的化療給藥方案相結(jié)合，可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)聯(lián)合用藥的效果。”

Batich及其同事，包括Duke研究所的神經(jīng)外科主任JohnSampson博士，把11例患者作為一個(gè)單臂研究進(jìn)一步測(cè)試了在樹突狀細(xì)胞疫苗(選擇性靶向于巨細(xì)胞病毒(CMV))治療后使用劑量加大的替莫唑胺的試驗(yàn)的安全性。CMV蛋白在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中非常豐富，但在周圍腦細(xì)胞中并不存在。在先前開展的臨床試驗(yàn)中，研究人員使用樹突狀細(xì)胞疫苗來誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，他們的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)被免疫系統(tǒng)助推器活化時(shí)疫苗效力會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)。在一個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的替莫唑胺結(jié)合免疫刺激因子，也能活化免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)對(duì)不同疫苗目標(biāo)的響應(yīng)。

而當(dāng)病人的淋巴細(xì)胞耗盡時(shí)，正是引入疫苗治療的最佳時(shí)機(jī)。通過給免疫系統(tǒng)下達(dá)行軍命令，整合資源集中攻擊腫瘤，該療法顯著延緩了患者的腫瘤進(jìn)展。通常，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤會(huì)在標(biāo)準(zhǔn)治療后八個(gè)月時(shí)重新開始生長(zhǎng)，但該研究中的參與者，復(fù)發(fā)發(fā)生的中位期是25個(gè)月。

最新研究：DC疫苗使惡性腦瘤患者生存期超過5年

6、PD-1抑制劑聯(lián)合療法

圖片來源 Inovio

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年11月1日，Inovio Pharmaceuticals公司宣布開始針對(duì)新確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的一項(xiàng)1b/2a期免疫腫瘤學(xué)試驗(yàn)，旨在評(píng)估Regeneron的PD-1抑制劑cemiplimab與該公司的INO-5401及INO-9012聯(lián)合用藥的效果。

其中，INO-5401是編碼多種抗原的T細(xì)胞活化免疫治療，INO-9012是編碼白介素-12(IL-12)的免疫激動(dòng)劑。

cemiplimab(REGN2810)則是由賽諾菲(Sanofi)與Regeneron兩家公司合作研發(fā)的一款PD-1抑制劑，2017年9月，美國(guó)FDA已經(jīng)授予了cemiplimab突破性療法認(rèn)定，適用于轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)和具有局部晚期、不可切除的CSCC的成人患者。并且FDA已經(jīng)為其頒發(fā)了快速通道資格，兩家公司計(jì)劃于2018年初為cemiplimab提交生物制劑許可申請(qǐng)。

這項(xiàng)cemiplimab、INO-5401及INO-9012聯(lián)合用藥的開放性臨床試驗(yàn)包括50名患者，將在美國(guó)的大約30個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為安全性以及耐受性。此外，該研究還將評(píng)估聯(lián)合用藥對(duì)免疫功能的影響、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

最新臨床進(jìn)展：PD-1/PD-L1免疫聯(lián)合療法在多種癌癥治療中的突破性成果丨醫(yī)麥精品匯

7、結(jié)語

雖然，新藥研發(fā)類似于一把“豪賭”，面臨著周期長(zhǎng)、成本高、風(fēng)險(xiǎn)大等諸多不確定因素。是否能攻克腦癌我們現(xiàn)在還不能下結(jié)論，但越來越多新的治療方案能延長(zhǎng)患者的生命、提高生活質(zhì)量。我們還是要報(bào)以希望，也許轉(zhuǎn)機(jī)就在下一刻。所以，基因療法、CAR-T、DC疫苗以及PD-1聯(lián)合治療，你更看好哪一個(gè)？

參考出處

http://www.ziopharm.com/pipeline/presentations-publications

https://seekingalpha.com/news/3313429-ziopharms-gene-therapy-candidate-ad-rts-hilminus-12-shows-positive-effect-treatment-resistant

http://ir.ziopharm.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1049290

來源：醫(yī)麥客（微信號(hào) emedclub_com）