發(fā)布日期：2017-12-11

轉(zhuǎn)錄---將一段DNA轉(zhuǎn)錄為用于蛋白合成的RNA模板---是幾乎所有細(xì)胞過程（包括生長(zhǎng)、對(duì)刺激物作出反應(yīng)和繁殖）的基礎(chǔ)。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員推翻了我們對(duì)轉(zhuǎn)錄是如何受到控制的和轉(zhuǎn)錄因子在這個(gè)過程中發(fā)揮的作用的理解。這種模式轉(zhuǎn)變?nèi)Q于一種在基因組結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的小分子蛋白，從而讓人們對(duì)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的控制發(fā)生變化如何能夠?qū)е录膊～@得新的見解。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月7日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops”。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.11.008。

在轉(zhuǎn)錄過程中，有幾種重要的參與者：轉(zhuǎn)錄復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄因子、啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，它們必須在正確地時(shí)間里出現(xiàn)在正確的地方。根據(jù)現(xiàn)有的理論，作為蛋白的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因組的增強(qiáng)子區(qū)域上并招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物到DNA啟動(dòng)子區(qū)域上，隨后這會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。

論文通信作者、懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所生物學(xué)教授Richard Young說，“我們一直認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子的作用是將轉(zhuǎn)錄復(fù)合物招募到基因上，從而開啟或關(guān)閉它們。但是我們從未想象到我們研究了三十年的轉(zhuǎn)錄因子實(shí)際上調(diào)節(jié)著基因組的結(jié)構(gòu)。結(jié)果就是它們調(diào)節(jié)著基因。因此，我們?nèi)缃裣裱芯康鞍啄菢友芯炕蚪M：為了控制基因，它必須正確地折疊。”

科學(xué)家們已知道基因組的結(jié)構(gòu)---它是如何彎曲和折疊的---對(duì)有效地將兩米長(zhǎng)的DNA壓縮到每個(gè)人細(xì)胞中是至關(guān)重要的。然而，直到最近，科學(xué)家們還沒有必要的工具來認(rèn)識(shí)這種基因組結(jié)構(gòu)在精細(xì)地控制基因表達(dá)中的重要性或在準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)上研究這種結(jié)構(gòu)。

在2014年，Young和他的實(shí)驗(yàn)室確定了基因組的部分區(qū)域存在于環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，從而產(chǎn)生讓增強(qiáng)子、啟動(dòng)子和基因彼此靠近的絕緣區(qū)（insulated neighborhoods）。一對(duì)結(jié)合在一起的CTCF分子結(jié)合到每個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的頂部上。這種結(jié)構(gòu)對(duì)正確的基因控制是必不可少的：如果這種環(huán)狀機(jī)構(gòu)受到破壞，那么細(xì)胞就能夠患病或死亡（Cell, doi:10.1016/j.cell.2014.09.030）。

在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，Young與論文第一作者Abraham Weintraub和Charles Li一起仔細(xì)研究了一種眾所周知的但未得到很好理解的小分子蛋白：Yin Yang 1（YY1）。數(shù)百篇科學(xué)論文已將YY1功能障礙與病毒感染、癌癥和關(guān)節(jié)炎等疾病相關(guān)聯(lián)在一起，但是迄今為止，這些研究對(duì)YY1的功能產(chǎn)生了看似相互矛盾的觀察結(jié)果。

根據(jù)Young和他的同事們的說法，YY1是一種獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)結(jié)合著增強(qiáng)子和啟動(dòng)子，是細(xì)胞存活所必需的，而且在人類和小鼠的幾乎每種細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)到。像CTCF一樣，YY1也能夠與自我配對(duì)，結(jié)合到DNA上，從而形成增強(qiáng)DNA轉(zhuǎn)錄的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

Weintraub說，“YY1廣泛地表達(dá)，而且是在多種細(xì)胞類型中建立增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)狀結(jié)構(gòu)所必需的。這是它的作用，而不是招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。當(dāng)YY1產(chǎn)生的這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)被移除時(shí)，基因不再受到控制，而且受影響的基因的轉(zhuǎn)錄顯著減少，這能夠?qū)е鹿δ苷系K。”

YY1的這種功能模型可能解釋了它與眾多不同疾病之間的關(guān)聯(lián)性。今年早些時(shí)候，科學(xué)家們報(bào)道了YY1綜合征，即一種導(dǎo)致發(fā)生YY1基因突變的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙的遺傳綜合征。

Young說，“YY1很可能并不是唯一的具有這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成功能的轉(zhuǎn)錄因子，我的實(shí)驗(yàn)室將會(huì)尋找具有類似功能的其他轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子將基因的調(diào)節(jié)元件（如增強(qiáng)子和啟動(dòng)子）放在一起，而不是我們之前認(rèn)為的它們發(fā)揮的經(jīng)典功能---它們與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用，并給出基因的轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生多少的指令。這些轉(zhuǎn)錄因子的全部功能僅是形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。我們正意識(shí)到形成這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子比我們所認(rèn)識(shí)到的要重要得多。”

參考資料：

Abraham S. Weintraub, Charles H. Li, Alicia V. Zamudio et al. YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops. Cell, Published online: 7 Dec 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.11.008

來源：生物谷