發(fā)布日期：2017-12-20

癌癥早篩和早診是人類預(yù)防癌癥提高生存率的最有效方式。在這一科研前沿領(lǐng)域，近年來ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）檢測成果顯著。然而，傳統(tǒng)的腫瘤相關(guān)蛋白生物標(biāo)記物卻進(jìn)展寥寥，近日，一項(xiàng)蛋白組學(xué)用于癌癥早篩的平臺，敲開了“新世界的大門”！

2017年12月4日，PNAS 在線發(fā)表了來自約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院著名教授Bert Vogelstein博士及其王磬博士的一項(xiàng)新發(fā)明——基于定量蛋白組的蛋白標(biāo)記物開發(fā)和個(gè)體化診斷平臺。

這是世界上第一個(gè)將蛋白組相關(guān)信息進(jìn)行個(gè)體化癌癥早期診斷臨床應(yīng)用的平臺。

Vogelstein教授是享譽(yù)世界的癌癥遺傳學(xué)家，也是癌癥基因組和癌癥診斷專家，是P53，APC等眾多抑癌基因的發(fā)現(xiàn)者和功能闡述者。

十幾年前，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了人類第一個(gè)癌癥基因組，同時(shí)，在癌癥突變基因的臨床診斷領(lǐng)域也做出了領(lǐng)導(dǎo)性貢獻(xiàn)，被廣泛譽(yù)為“癌癥液體活檢之父”。他的眾多發(fā)現(xiàn)奠定了現(xiàn)代腫瘤遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。Vogelstein教授的科研論文被引用超過35萬次，是目前各個(gè)科技領(lǐng)域的科學(xué)家中被引用論文數(shù)量最高的一位科學(xué)家（沒有之一）。

在這項(xiàng)最新的研究中，Vogelstein教授和他曾經(jīng)的博士生、現(xiàn)在的合作者王磬博士一起開發(fā)了這個(gè)稱為“SAFE-SRM”的臨床蛋白組癌癥診斷平臺。

相比較于傳統(tǒng)的依賴于抗體的蛋白診斷平臺，這一臨床蛋白組診斷分析平臺具有極高的靈敏度，更高的通量和更低的成本要求。

SAFE-SRM不依賴于、也不受限于蛋白抗體，從而使這個(gè)平臺能夠高速地發(fā)現(xiàn)和鑒定大量新的腫瘤標(biāo)記物。

在基礎(chǔ)科研方面，這個(gè)技術(shù)攻克了蛋白組領(lǐng)域長期存在的“靈敏度低”和“重復(fù)性差”兩大難題，將人類蛋白組學(xué)研究向前推進(jìn)了一大步，并充分展示出蛋白組學(xué)在臨床應(yīng)用方面的巨大潛力。

這篇文章的第一和共同通訊作者王磬博士認(rèn)為，“蛋白標(biāo)記物相比其它標(biāo)記物更能實(shí)現(xiàn)癌癥的早期診斷。作為ctDNA檢測的先行者和世界級領(lǐng)軍人物，我們深知基因檢測的特點(diǎn)，同時(shí)也了解蛋白診斷會提供大量而獨(dú)特的癌癥早期診斷信息。"

基本生物學(xué)原理告訴我們，一個(gè)細(xì)胞只有一套基因組，如果是癌細(xì)胞，那也只有一個(gè)或幾個(gè)拷貝的突變基因，但是一個(gè)細(xì)胞在它的整個(gè)生存周期中，卻可以表達(dá)出幾百萬、上千萬、甚至更多拷貝數(shù)量的癌癥相關(guān)的蛋白，這還不包括癌細(xì)胞所處的微環(huán)境對癌細(xì)胞做出反應(yīng)而表達(dá)的蛋白。

在臨床診斷方面，只有當(dāng)癌細(xì)胞死亡的時(shí)候才會將儲存在細(xì)胞核基因組DNA中的遺傳信息和突變基因基因信息釋放到外周血中。那些在細(xì)胞死亡之前就大量表達(dá)出的蛋白質(zhì)實(shí)際上是癌癥早期診斷的獨(dú)特靶點(diǎn)，可以幫助我們實(shí)現(xiàn)更早的疾病干預(yù)。

一個(gè)這方面的相關(guān)證據(jù)是，2011年，我們曾經(jīng)對單一癌細(xì)胞中突變基因K-Ras的蛋白表達(dá)數(shù)量進(jìn)行了絕對定量。

我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)癌細(xì)胞在同一時(shí)間平均含有130萬個(gè)K-Ras蛋白，但是卻只有1個(gè)拷貝DNA分子含有K-Ras基因突變。綜合各種證據(jù)，我們認(rèn)為，基于臨床蛋白組的癌癥早期診斷將會是未來的一個(gè)新的研究熱點(diǎn)，將會有巨大的臨床應(yīng)用和市場潛力。”

在這篇文章中， 王磬博士和他的科研團(tuán)隊(duì)闡述了傳統(tǒng)蛋白臨床檢測的阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel），也即是，傳統(tǒng)的依賴于抗原-抗體反應(yīng)的檢測方法對蛋白抗原的完整程度有很高的要求，如果一個(gè)蛋白在血液中被蛋白酶部分降解破壞，或者在其它酶的作用下發(fā)生了修飾，那么傳統(tǒng)的依賴于抗體的方法是不能再成功檢測出這個(gè)蛋白來的。

應(yīng)用這一技術(shù)，王磬博士和他的科研團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一個(gè)對卵巢癌早期診斷具有顯著意義的新的蛋白標(biāo)記物peptidylprolyl isomerase A。

這個(gè)標(biāo)記物能夠準(zhǔn)確診斷出大量CA-125（目前最廣泛應(yīng)用的卵巢癌診斷標(biāo)記物）陰性的卵巢癌病人，同時(shí)沒有誤檢出任何健康樣本（特異性為100%）。

這一發(fā)現(xiàn)對卵巢癌的早期診斷具有革命性意義，可以在世界范圍內(nèi)顯著提高女性卵巢癌患者的治愈率和生存期。

目前，王磬博士和他的科研團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)針對其他主要癌癥的早期診斷方法。相信在不遠(yuǎn)的將來，這一技術(shù)能夠?qū)θ祟惛鞣N癌癥的早期診斷做出顯著貢獻(xiàn)，從而真正實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)，在根本上鏟除癌癥這個(gè)疾病。

參考資料Selected reaction monitoring approach for validating peptide biomarkers

來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)