發(fā)布日期：2018-03-01

　　細(xì)胞為什么會出現(xiàn)惡性增殖？為什么隨著年齡增長容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松？追根溯源，這些都與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控有關(guān)。

　　軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生命組學(xué)研究所（原軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所）張令強(qiáng)團(tuán)隊緊扣蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控，以翻譯后修飾為切入點(diǎn)，多年來重點(diǎn)針對泛素化、類泛素化、乙?；诘鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的功能及機(jī)制開展研究，為疾病治療、藥物研發(fā)提供了重要科學(xué)依據(jù)與原始技術(shù)創(chuàng)新。

　　由張令強(qiáng)團(tuán)隊完成的“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控的翻譯后修飾機(jī)制”成果，獲得了2017年度北京市科學(xué)技術(shù)獎一等獎。

　　事關(guān)健康的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控

　　健康在于平衡。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控在機(jī)體健康的維持、應(yīng)激條件下細(xì)胞命運(yùn)的抉擇中發(fā)揮重要的作用，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡與腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

　　在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中，翻譯后修飾發(fā)揮核心作用。它們通過改變蛋白質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位及與其他蛋白質(zhì)的相互作用。

　　人體內(nèi)大約90%的蛋白質(zhì)可發(fā)生翻譯后修飾，目前已發(fā)現(xiàn)近300種修飾類型，最常見的包括：磷酸化、泛素化、類泛素化、乙?；取埩顝?qiáng)告訴記者，這些修飾方式在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)變化不大的前提下，增加了蛋白質(zhì)的多樣性和復(fù)雜性，參與了幾乎所有細(xì)胞重大生命活動的調(diào)節(jié)。

　　因此，蛋白質(zhì)翻譯后修飾系統(tǒng)成為疾病治療和藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。比如：靶向蛋白激酶BCR-Abl的抑制劑Gleevec已成為白血病治療的一線藥物，靶向蛋白酶體的抑制劑Velcade也已成為多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥。

　　尋找細(xì)胞內(nèi)的“分子警察”

　　蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括癌癥。

　　我們機(jī)體內(nèi)有一類蛋白，它們在機(jī)體發(fā)育與細(xì)胞生命活動調(diào)控中發(fā)揮著重要功能，被稱為“分子警察”。“分子警察”的量一旦不足，細(xì)胞就會出現(xiàn)包括惡性增殖在內(nèi)的異常情況，最終導(dǎo)致惡性腫瘤等疾病的發(fā)生。

　　張令強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊找到了細(xì)胞內(nèi)特別重要的一些“分子警察”以及機(jī)體健康穩(wěn)態(tài)維持的重要機(jī)制。

　　“多少個路口需要一個警察，根據(jù)城市發(fā)展需要來設(shè)計。設(shè)計的量不足的時候，城市秩序就會出現(xiàn)混亂。‘分子警察’也是如此。”張令強(qiáng)解釋說。

　　他們的研究揭示了維持機(jī)體內(nèi)正常秩序的“分子警察”是如何被調(diào)節(jié)的，如抑癌蛋白p53和PTEN。不過，腫瘤是非常狡猾的敵人。“我們只是解決了其中一部分問題，還要從全局看這些蛋白適不適合作為靶點(diǎn)，能否給腫瘤治療提供新的手段。”張令強(qiáng)說。

　　未來，腫瘤研究仍然是張令強(qiáng)團(tuán)隊關(guān)注的一個重要方向。他們的總體思路是通過無偏性、高通量篩選等技術(shù)方法，鑒定在機(jī)體發(fā)育與細(xì)胞生命活動調(diào)控中重要功能蛋白的穩(wěn)態(tài)調(diào)控分子，并探索其作用機(jī)制、調(diào)控機(jī)理，研發(fā)探索適配子化的基因沉默技術(shù)或小分子化合物抑制策略、靶向翻譯后修飾調(diào)控分子進(jìn)行疾病干預(yù)與治療的新途徑。

　　為治療骨質(zhì)疏松提供新策略

　　骨質(zhì)疏松癥是一種危害嚴(yán)重的常見疾病，我國有8000萬患者與2億低骨量人群，中國老齡化加劇的人口形勢促使這一疾病人群數(shù)量繼續(xù)增加。

　　骨形成能力下降或骨吸收能力增強(qiáng)，都會引發(fā)骨質(zhì)疏松。而無論骨形成還是骨吸收，都是基于蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控。“成骨蛋白降解得太多，骨形成就會不足。”張令強(qiáng)說，“骨質(zhì)疏松癥實(shí)際上就是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的一種疾病。”

　　目前，骨質(zhì)疏松癥的臨床治療主要是延緩進(jìn)一步的骨丟失，比如補(bǔ)鈣。那么，已經(jīng)丟失的怎么補(bǔ)回來？只能從源頭上增加新的骨生成。但這方面有效的策略并不多，有效的藥物也很少。

　　“臨床需求就是科研目標(biāo)，我們希望找到新的策略來彌補(bǔ)現(xiàn)有臨床治療的不足。“于是，張令強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊突破傳統(tǒng)的以對抗骨吸收為主的治療思路，基于靶向泛素化調(diào)控因子、重塑蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的設(shè)計，提供了骨質(zhì)疏松癥的治療新策略，為解決已丟失骨量難以補(bǔ)回的醫(yī)學(xué)難題奠定了基礎(chǔ)。

　　經(jīng)過多年攻關(guān)，他們不僅找到了靶點(diǎn)，還找到了精準(zhǔn)靶向的導(dǎo)航系統(tǒng)——成骨細(xì)胞特異性遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞水平的精準(zhǔn)靶向，從而安全有效地防治骨質(zhì)疏松癥。

　　“我們的終極目標(biāo)是能夠為骨質(zhì)疏松癥提供一種新藥和新的治療方法。”張令強(qiáng)笑著說，“能在我退休前將成果應(yīng)用到臨床上，這輩子的研究就值了。”

來源：中國科學(xué)報