發(fā)布日期：2018-07-30

　　近日，悉尼和墨爾本的科學家發(fā)現(xiàn)卵泡抑素（follistatin）這一人體天然激素不僅可以大大提高肺癌患者的化療療效，而且還可以防止由化療引起的腎臟損傷這一嚴重的副作用。

　　這一“一石二鳥”的癌癥治療新思路在小鼠模型中得到了成功驗證，其結果于近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。該研究是Garvan醫(yī)學研究所（悉尼）、Hudson醫(yī)學研究所（墨爾本），以及Paranta Biosicenses的合作成果。Paranta Biosicenses開發(fā)卵泡抑素用于治療囊性纖維化，腎臟疾病和癌癥。

　　盡管肺癌的免疫療法取得了不少進展，但目前大多數(shù)患者仍然在接受基于順鉑藥物的化療。然而順鉑藥物的有效率僅為不到三分之一，并且經常伴有包括腎臟損傷嚴重副作用。

　　為了改善肺癌患者的治療效果，Garvan研究所癌癥生物學Petre講席教授Neil Watkins博士及其團隊，Hudson研究所的Kieren Marini博士，利用全基因組合成致死RNA干擾篩選，確定了激活素（activin）信號是內生鉑抗性（innate platinum resistance）的關鍵中介。轉化生長因子-β（TGFβ）超家族配體中的激活素A和生長分化因子11（GDF11）利用其同源受體，通過TGFβ活化激酶1（TAK1）信號通路，而不是通過SMAD轉錄因子家族信號通路介導抗性。

　　Watkins博士說：“在小鼠的化療耐藥性腫瘤中，激活素信號會應對因化療引起的損傷而開啟。然后癌細胞可以募集激活素來保護它們自己。同時，當激活素信號被開啟后，它會促進腎臟損傷。”

　　對Watkins博士（當時他在Hudson研究所）來說，幸運的是，阻止激活素的關鍵就在走廊對面。“好主意來自最意想不到的地方，”Watkins博士說，“我們和一個鄰居談了起來，那個鄰居就是David de Kretser博士，他是澳大利亞生殖生物學的先驅之一。”

　　在20世紀80年代，在Monash大學，Kretser博士發(fā)現(xiàn)了天然存在的激素卵泡抑素，它可以阻斷激活素。他于2011年創(chuàng)立了Paranta Biosciences。Watkins博士說：“當我們討論肺癌的結果時，他建議我們在小鼠模型中嘗試使用卵泡抑素，剩下的你們就都知道了。”

　　Watkins博士及其團隊對卵泡抑素進行了測試。實驗結果表明，在小鼠中，卵泡抑素與鉑類化療聯(lián)合治療可導致肺腫瘤縮小，并使得更多的小鼠的存活時間更長。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)腎臟受損也得到了預防。卵泡抑素通過抑制活化素受體信號傳導，或是阻斷活化素A和GDF11克服了順鉑抗性。與激活素信號在急性腎臟損傷中的作用一致，這兩種治療性干預效果均減輕了急性順鉑誘導的腎毒性，這一造成順鉑劑量限制的重要副作用。這種癌癥特異性地增強鉑誘導的細胞死亡，有可能顯著提高肺癌患者化療的安全性和有效性。

　　Watkins博士認為使用卵泡抑素可能是一種安全有效的方法，可以使順鉑化療在肺癌中更有效。“因為卵泡抑素是一種已經在人體內發(fā)現(xiàn)的激素，所以毒性的可能性要小于其他用于降低化療耐藥性的藥物。”Watkins博士現(xiàn)在計劃研究其他常用鉑類化療的腫瘤，如膀胱癌和頭頸癌。

　　文章的第一作者，Marini博士表示：“像這樣既能減少副作用損害又能提高化療效果的聯(lián)合療法在癌癥研究中非常罕見。許多人都聽說過化療對癌癥患者造成的破壞性嚴重副作用。我們的發(fā)現(xiàn)不僅可以提高鉑類化療的有效性，還可以通過預防腎臟損傷為患者提供更好的生活質量。”

　　Watkins博士及其團隊與Paranta Biosciences合作的這一開創(chuàng)性研究，為將把這種聯(lián)合療法策略推向臨床研究奠定了基礎。

　　對于Hudson研究所杰出科學家，曾在2006-2011年擔任維多利亞總督的Kretser博士而言，這些結果為跨學科的特別優(yōu)勢提供了一個很好的例子。Kretser博士說：“我永遠無法預測到作為一名生殖內分泌學家，有一天我會在炎癥和組織修復領域進行研究。”

　　關于導致這一發(fā)現(xiàn)的偶然情況，Watkins博士想向所用的同行說：“睜開雙眼，張開雙耳，與同事互動，培養(yǎng)你的想象力。你所尋找的答案可能比你想象得更近。”

　　參考資料：

　　[1] Turbo-charging chemotherapy for lung cancer

　　[2] Inhibition of activin signaling in lung adenocarcinoma increases the therapeutic index of platinum chemotherapy

　　原標題：前沿 | 這種人體天然激素，有望提高化療療效

來源：藥明康德