發(fā)布日期：2018-09-29

　　8月2日，國際學術期刊Journal of Biological Chemistry 在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組的最新科研成果“The MST4–MOB4 complex disrupts the MST1–MOB1 complex in the Hippo–YAP pathway and plays a pro-oncogenic role in pancreatic cancer”。該研究解析了MST-MOB蛋白間保守的相互作用模式，并揭示了MST4-MOB4復合物與MST1-MOB1復合物相拮抗調控胰腺癌的作用機制。

　　Hippo信號通路在進化上高度保守，參與調控器官大小、組織穩(wěn)態(tài)以及再生等多種生理過程，并與腫瘤發(fā)生發(fā)展等病理過程密切相關；而MOB1與MST1/2激酶的結合對于Hippo通路的信號轉導至關重要。研究表明，除MOB1之外，MOB3A/B/C也可以與MST1結合，并參與調控多形性膠質母細胞瘤。然而，目前并未系統(tǒng)研究不同MST激酶與MOB蛋白之間的相互作用。對于是否存在其他MST-MOB復合物，以及對Hippo信號通路及腫瘤發(fā)生的潛在調控效應，尚不清楚。

　　周兆才研究組長期致力于研究腫瘤發(fā)生及免疫應答的分子細胞信號機制，探究了Hippo通路調控胃腸道腫瘤的功能與機制（Cancer Cell 2014；Cell Research 2014；oncogene 2017；Journal of Experimental Medicine 2018），并圍繞MST4蛋白激酶取得了一系列研究進展，解析了MST4激酶及其與調節(jié)因子MO25和CCM3等形成復合物的結構與功能（Structure, 2013a; Structure, 2013b），揭示了MST4通過磷酸化關鍵信號分子TRAF6而動態(tài)調節(jié)巨噬細胞炎癥反應的作用機制（Nature Immunology, 2015）。在此基礎上，該研究綜合運用生化結構與細胞生物學技術方法，系統(tǒng)研究了MST和MOB蛋白之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)了兩類蛋白之間保守的結合模式，并重點探究了MST4-MOB4與MST1/2-MOB1之間的結構與功能差異。該研究發(fā)現(xiàn)，MST4和MOB4能夠以磷酸化依賴性的方式結合，而且MST4-MOB4復合物的整體結構與之前報道的MST2-MOB1復合物的結構類似。然而，與MST1-MOB1復合物的抑癌作用相反，MST4-MOB4復合物可以促進胰腺癌細胞PANC-1的增殖和遷移。由于兩種復合物相互作用界面上的關鍵氨基酸十分保守，因而MST4和MOB4可以通過競爭性結合的方式干擾MST1-MOB1復合物的組裝，從而影響其激酶活性，導致下游YAP活性增強。這項研究表明進化過程中結構保守的MST-MOB復合物最終演化出不同的生物學功能，為進一步深入理解Hippo通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制提供了新的角度。值得注意的是，MST4是否能以其他方式調控Hippo信號通路，未來仍然需要進一步研究。

　　該研究得到中科院戰(zhàn)略性科技先導專項、國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委杰出青年基金、中科院青年創(chuàng)新促進會和中國博士后科學基金會的經(jīng)費資助。上海光源BL19U1線站在實驗數(shù)據(jù)收集中提供了支持與幫助，生化與細胞所細胞生物學平臺、分子生物學平臺也提供了支持。

MST4通過MST-MOB復合物組裝調控Hippo-YAP信號

來源：中國科學院生物化學與細胞生物學研究所